Carcinoma epatocellulare avanzato, nivolumab allunga la vita anche nei pazienti con Child-Pugh B

L'inibitore di PD-1 nivolumab pu˛ prolungare la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato, anche quelli in classe Child-Pugh B, oltre che in classe Child-Pugh A. Lo dimostrano nuovi risultati dello studio di fase 2 CheckMate 040, appena presentati al The Liver Meeting 2018, a San Francisco.

L'inibitore di PD-1 nivolumab può prolungare la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato, anche quelli in classe Child-Pugh B, oltre che in classe Child-Pugh A. Lo dimostrano nuovi risultati dello studio di fase 2 CheckMate 040, appena presentati al The Liver Meeting 2018, a San Francisco.

Dopo il trattamento con l'anticorpo, la sopravvivenza mediana dei pazienti è stata di 7,6 mesi. I dati storici mostrano, invece, che i pazienti in classe Child-Pugh B trattati con sorafenib  la terapia di prima linea per carcinoma epatocellulare avanzato  vivono circa 4 mesi.

La differenza potrebbe non sembrare granché, ma secondo il primo autore della ricerca, Masatoshi Kudo, della Kindai University di Osaka, è sufficiente affinché l’azienda produttrice possa chiedere l'approvazione di questa nuova indicazione di nivolumab alle autorità regolatorie.

Prognosi peggiore per i pazienti con Child-Pugh B
Molti pazienti con carcinoma epatocellulare hanno una funzionalità epatica di classe Child-Pugh B e hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli in classe Child-Pugh A, ma questi pazienti sono spesso esclusi dagli studi sul carcinoma epatocellulare avanzato. I benefici di sorafenib in questi pazienti non sono chiari e quindi le opzioni terapeutiche per questi soggetti sono poche, ha spiegato Kudo.
Nivolumab è stato approvato per i pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato in classe Child-Pugh A, già trattati con sorafenib, in Canada e negli Stati Uniti (ma non nell’Unione europea) sulla base dei risultati delle fasi di dose-escalation ed espansione dello studio CheckMate 040 (pubblicati su Lancet nel 2017).

Tuttavia, lo studio CheckMate 040 ha coinvolto anche pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato in classe Child-Pugh B ed è stato il primo studio prospettico sull'impiego dell’immunoterapia in questi pazienti.

Lo studio CheckMate 040
L'età mediana dei partecipanti era di 67 anni. Dei 49 pazienti nella coorte con Child-Pugh B valutati dagli autori, il 75,5% era in classe B7 e il 22,4% in classe B8; 24 erano stati trattati in precedenza con sorafenib e 25 no. Inoltre, otto avevano l’epatite B, 21 l’epatite C e 19 un livello di alfa-fetoproteina non inferiore a 400 μg/l.

I partecipanti sono stati trattati con nivolumab per via endovenosa 240 mg per 30 minuti ogni 2 settimane, fino a quando o la malattia è progredita o la tossicità è diventata inaccettabile.

L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di controllo della malattia, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale.
Il follow-up mediano è stato di 11,8 mesi e la durata mediana del trattamento è stata di 2,33 mesi (range: 1,51-4,17).
Malattia sotto controllo in oltre il 55% dei pazienti

Nei 49 pazienti in classe Child-Pugh B, l’ORR è risultato del 10,2% (solo risposte parziali), il tasso di stabilizzazione della malattia del 44,9% e quello di controllo della malattia del 55,1%. A titolo di confronto, nella coorte in classe Child-Pugh A, l’ORR è stato del 20,3% (per il 17,2% risposte parziali e il 3,1% risposte complete) e il tasso di stabilizzazione della malattia del 40,8%.

«In alcuni pazienti si sono osservate risposte profonde. Inoltre, i pazienti in classe Child-Pugh B che hanno ottenuto una risposta o una stabilizzazione della malattia hanno mostrato risposte durature, analogamente ai pazienti in classe Child-Pugh A» ha detto Kudo
Al momento del cutoff dei dati, due pazienti stavano ancora rispondendo al trattamento.

Nella coorte in classe Child-Pugh B, il tempo mediano di risposta è risultato di 2,7 mesi (range: 1,2-4,2) e la durata mediana della risposta di 9,9 mesi (range: 2,8-9,9), mentre nella coorte in classe Child-Pugh B, il tempo mediano di risposta era risultato sempre di 2,7 mesi (range: 1,2-16,4) e la durata mediana della risposta di 12,4 mesi (range: 2,8-51,1+).

Sicurezza di nuvolumab simile con Child-Pugh B e Child-Pugh A
Il profilo di sicurezza di nivolumab nella coorte di pazienti con Child-Pugh B è risultato simile a quello della coorte con Child-Pugh A, così come il tasso di interruzioni del trattamento dovute a tossicità (4,1% con Child-Pugh B e 5,7% con Child-Pugh A).
«Solo due pazienti hanno abbandonato il trattamento a causa della tossicità del farmaco, in misura simile a quanto osservato nei pazienti con Child-Pugh A» ha sottolineato Kudo.

Uno dei due pazienti con Child-Pugh B che ha interrotto il trattamento con nivolumab ha sviluppato un’alterazione della funzionalità epatica di grado 3, l'altro iperbilirubinemia di grado 2 più ipertransaminasemia di grado 3.

Nella coorte con Child-Pugh B si sono osservati meno eventi avversi correlati al trattamento rispetto alla coorte con Child-Pugh A (51,0% contro 78,6%). Tra questi, vi sono stati disturbi cutanei e del tessuto sottocutaneo, astenia, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi, aumento della funzionalità epatica, ipertransaminasemia, alterazione della funzionalità epatica e iperbilirubinemia, disturbi del sistema emolinfopoietico, disturbi gastrointestinali, disturbi della nutrizione e del metabolismo, disturbi del sistema nervoso, infezioni e parassitosi, disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo e disturbi oculari.

Gli eventi avversi epatici di grado 3/4 più comuni sono stati l'aumento dell'aspartato aminotransferasi (4,1%), l’ipertransaminasemia (4,1%) e l’alterazione della funzione epatica (2%). Kudo ha spiegato questi eventi avversi si sono osservati soprattutto nei primi mesi di trattamento.

Inoltre, il trattamento con nivolumab non ha portato a riacutizzazioni dell’epatite virale, ma l’autore ha precisato che la coorte non conteneva abbastanza pazienti per analizzare i tassi di risposta nei diversi sottogruppi virali.

Probabile ampliamento dell’indicazione
«I pazienti non guariscono, ma sembra che alcuni ottengano un beneficio di sopravvivenza», ha detto Sidney Barritt IV, della University of North Carolina di Chapel Hill. Tuttavia, ha aggiunto, «non è del tutto chiaro se quella sopravvivenza mediana sia clinicamente significativa per il paziente o la famiglia, o dia loro un vantaggio rispetto al non fare nulla».

Ciononostante, secondo l’esperto questi risultati porteranno probabilmente ad ampliare le indicazioni di nivolumab in modo da comprendere il trattamento dei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato con Child-Pugh B.

M. Kudo, et al. Nivolumab in Patients with Child-Pugh B Advanced Hepatocellular Carcinoma (aHCC) in the CheckMate-040 Study. The Liver Meeting 2018; abstract LB-2.