Sono positivi i risultati finali di uno studio di fase II randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, in cui è stato somministrato come farmaco singolo, tivantinib, l’inibitore selettivo del recettore MET, per il trattamento di seconda linea del carcinoma epatocellulare. Il trial è stato presenmtato all’ASCO, il più grande congresso mondiale di oncologia.

I 107 pazienti del trial erano affetti da epatocarcinoma non resecabile e presentavano una progressione di malattia dopo la prima linea di trattamento o non erano in grado di tollerarla. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 360 mg o 240 mg di tivantinib due volte al giorno o placebo (2:1 T/P). L’endpoint primario dello studio è stato il tempo alla progressione di malattia (TTP) nella popolazione ITT (Intent To Treat). Gli altri endpoint sono stati  il tasso di controllo della malattia (DCR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la tollerabilità. Tutti questi endpoint sono stati valutati per la popolazione in toto e per quelle dei sottogruppi rispettivamente con Met-elevato o Met-basso (come definite  dall’immunoistochimica).

Un miglioramento statisticamente significativo del 56% rispetto al trattamento con placebo è stato riscontrato per il TTP (HR=0.64; log rank p-value=0.04). Nel sottogruppo di pazienti con Met-elevato, si è osservata accanto ad una maggiore significatività nel TTP, un miglioramento significativo dei parametri PFS e OS:
• la sopravvivenza complessiva mediana dei pazienti trattati con tivantinib è stata di 7,2 mesi, contro i 3,8 mesi dei pazienti trattati con placebo (HR=0.38; log rank p-value=0.01)
• TTP mediana di 2,9 mesi per i pazienti trattati con tivantinib e di 1,5 mesi per i pazienti trattati con placebo (HR=0.43, log rank p-value=0.03)
• PFS mediana di 2,4 mesi per i pazienti trattati con tivantinib e di 1,5 mesi per quelli trattati con placebo (HR=0.45, log rank p-value=0.02).

Eventi avversi sono stati riscontrati in ugual misura sia per il trattamento con tivantinib che con placebo, ad eccezione di una maggiore incidenza di stanchezza e alterazioni dei parametri ematologici, come neutropenia e anemia per i pazienti trattati con tivantinib. L’incidenza di eventi ematologici è scesa a seguito della riduzione di dosaggio di tivantinib da 360 milligrammi a 240 milligrammi due volte al giorno in tutti i pazienti.


“I pazienti affetti da questa patologia – ha sottolineato Lorenza Rimassa, viceresponsabile dell’Unità Oncologia Medica dell’Humanitas Cancer Center di Milano – hanno bisogno di maggiori possibilità di trattamento per rallentarne la progressione. I risultati di questo studio rappresentano i primi dati sperimentali esistenti per il trattamento del tumore epatocellulare con tivantinib, un inibitore selettivo del recettore Met, come agente singolo di seconda linea. I pazienti hanno avuto un beneficio significativo rispetto al tempo di progressione di malattia e il sottogruppo con MET-elevato ha ottenuto un ulteriore vantaggio in termini di  sopravvivenza globale”.

La ricerca ha dimostrato che il  recettore MET è  associato a  prognosi sfavorevoli in molti tumori, inclusi il cancro al fegato e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)”, ha sottolineato Glenn Gormley, direttore R&S e Senior Executive Officer Daiichi Sankyo. “Gli importanti risultati ottenuti dallo studio nel miglioramento della sopravvivenza complessiva dei pazienti affetti da carcinoma epatocellulare con  recettore MET elevato consolidano i dati di un precedente studio, che ha evidenziato il ruolo critico del recettore MET nello sviluppo del tumore e l’attività di tivantinib come inibitore dello stesso”.


Il carcinoma epatocellulare
A livello mondiale il tumore al fegato è la sesta malattia oncologica più diffusa (749.000 nuovi casi), la terza causa di mortalità per tumore (692.000 casi) e il 7% di tutti i tipi di tumore. Il carcinoma epatocellulare rappresenta più del 90% dei tumori primitivi del fegato. Le epatiti croniche di tipo B e C sono riconosciute a livello mondiale come il maggior fattore di rischio per l’HCC, ancor più se si è in presenza di co-infezione con questi tipi di virus. La cirrosi rappresenta un altro fattore di rischio per lo sviluppo di questo tumore.


Tivantinib e il recettore MET
Sviluppato da ArQule e Daiichi Sankyo, tivantinib, è un inibitore orale del recettore della tirosin-chinasi MET. Nelle cellule adulte sane, questo recettore supporta alcune funzioni cellulari, mentre nelle cellule tumorali – a causa della mutazione delle stesse – il recettore MET è costantemente e inappropriatamente attivo per ragioni ancora sconosciute. Quando è attivato in maniera anormale, MET è coinvolto nella migrazione e nella proliferazione delle cellule tumorali, nella diffusione del tumore, nell’angiogenesi (capacità del tumore di sviluppare nuovi vasi sanguigni) e nelle metastasi (la diffusione a distanza del tumore).
Tivantinib – attualmente in fase III di sviluppo – ha il potenziale per diventare il capostipite dei MET-inibitori  per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule ed è attualmente in fase di studio per altre indicazioni, come il carcinoma del fegato e del colon-retto.