Carcinoma epatocellulare pretrattato, efficacia di cabozantinib confermata in diversi sottogruppi. #ESMO18

Nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato trattati con l'inibitore multichinasico cabozantinib in seconda e terza linea, il beneficio di sopravvivenza, sia globale (OS) sia libera da progressione (PFS), si ottiene indipendentemente dai livelli basali di alfafetoproteina (AFP), e quindi anche in presenza di livelli elevati del biomarcatore, di norma associati a una prognosi sfavorevole. Lo evidenzia una sottoanalisi dello studio CELESTIAL presentata di recente all'ESMO.

Nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato trattati con l’inibitore multichinasico cabozantinib in seconda e terza linea, il beneficio di sopravvivenza, sia globale (OS) sia libera da progressione (PFS), si ottiene indipendentemente dai livelli basali di alfafetoproteina (AFP), e quindi anche in presenza di livelli elevati del biomarcatore, di norma associati a una prognosi sfavorevole. Lo evidenzia una sottoanalisi dello studio CELESTIAL presentata di recente a Monaco di Baviera, al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Al convegno sono stati portati i risultati anche di altre due sottoanalisi dello studio. La seconda dimostra che nei pazienti trattati con cabozantinib, il beneficio di OS e PFS si è ottenuto indipendentemente dal fatto che fossero stati sottoposti prima alla chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) oppure no e dal numero di precedenti TACE. Infine, dalla terza emerge che il farmaco in genere ha migliorato l’outcome nei diversi sottogruppi definiti in base dell’estensione della malattia, e quindi anche nei pazienti con carico tumorale elevato e malattia estesa.

«Tutti questi risultati derivano da analisi post-hoc e non hanno quindi lo stesso valore statistico delle analisi pre-specificate; tuttavia, per il clinico sono molto importanti perché abbiamo analizzato i pazienti sulla base di tre diverse caratteristiche basali  i valori di AFP, la pregressa TACE e il carico di malattia  e in tutti i sottogruppi abbiamo confermato il beneficio del farmaco, con risultati che vanno esattamente nella stessa direzione dell’analisi principale, in cui si è sancita la superiorità di cabozantinib rispetto al placebo, rafforzando ulteriormente il dato» ha dichiarato ai microfoni di PharmaStar una delle autrici principali dello studio, Lorenza Rimassa, dell’UO Oncologia Medica, dell’Humanitas Cancer Center di Rozzano (Milano).

Proprio sulla base dei risultati dello studio CELESTIAL, la Commissione europea ha appena dato il suo via libera a cabozantinib come trattamento per i pazienti adulti con carcinoma epatocellulare già trattati con sorafenib.

Lo studio CELESTIAL
CELESTIAL è un trial di fase 3 randomizzato, controllato e in doppio cieco al quale hanno preso parte oltre 700 pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato che dovevano essere già stati trattati in precedenza con sorafenib, potevano aver fatto fino a un massimo di due linee precedenti di terapia sistemica per la malattia avanzata e avevano mostrato segni di progressione dopo almeno un trattamento sistemico. Inoltre, dovevano avere un punteggio Child-Pugh A e un performance status ECOG ≤ 1.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con cabozantinib (un inibitore delle tirosin chinasi dei recettori MET, VEGFR e AXL) 60 mg una volta al giorno o un placebo e stratificati in base all'eziologia del tumore, all’area geografica di provenienza e all'estensione della malattia.

In questo studio, pubblicato nel luglio scorso sul New England Journal of Medicine, cabozantinib ha dimostrato di migliorare in modo significativo rispetto al placebo sia l’OS (mediana di 10,2 mesi contro 8 mesi; HR 0,76; IC al 95% 0,63-0,92; P = 0,0049) sia la PFS (mediana di 5,2 mesi contro 1,9 mesi; HR 0,44; IC al 95% 0,36- 0,52; P < 0,0001).
Proprio sulla base dei risultati positivi del trial, nel settembre scorso cabozantinib ha avuto il via libera dal Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp), il comitato scientifico dell'Agenzia europea per i medicinali (Ema), come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare trattati precedentemente con sorafenib.

Beneficio di sopravvivenza indipendente dai livelli basali di AFP
Nella prima delle tre analisi presentate a Monaco, gli autori hanno analizzato gli outcome in base ai livelli basali di AFP, utilizzando cutoff pari a 20, 200 e 400 ng/ml.
Complessivamente, il 69% dei pazienti aveva al basale livelli di AFP ≥ 20 ng/ml, il 49% livelli di AFP ≥ 200 ng/ml e il 41% livelli di AFP ≥ 400 ng/ml.

Nei pazienti con livelli basali di AFP < 400 ng/ml, l’OS mediana è risultata pari a 13,9 mesi con cabozantinib contro 10,3 mesi con il placebo (HR 0,81) e la PFS mediana rispettivamente di 5,5 mesi contro 1,9 mesi (HR 0,47). Nei pazienti con AFP ≥ 400 ng/ml, l’OS mediana è risultata rispettivamente di 8,5 mesi contro 5,2 mesi (HR 0,71) e la PFS mediana di 3,9 mesi contro 1,9 mesi (HR 0,42).

Il farmaco ha migliorato l’OS rispetto al placebo anche nel sottogruppo con livelli basali di AFP ≥ 200 ng/ml e in quello con livelli basali di AFP ≥ 20 ng/ml; inoltre, ha migliorato la PFS indipendentemente dai livelli basali del biomarcatore.

Da notare che i pazienti con livelli basali elevati di AFP hanno sviluppato una transaminite di alto grado con maggiore frequenza rispetto a quelli con livelli più bassi in entrambi i bracci di trattamento; l'aumento dell’aspartato aminotransferasi di grado 3/4 è stato dell’8% con cabozantinib contro 4% con il placebo nel sottogruppo con AFP < 400 ng/ml e rispettivamente del 17% contro 11% in quello con AFP ≥ 400 ng/ml.

Dunque, nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato già trattati in precedenza, cabozantinib ha migliorato l’OS e la PFS rispetto al placebo in tutti i sottogruppi definiti in base ai livelli basali di AFP, anche nei pazienti che presentavano livelli basali elevati della proteina.

«Questi risultati sono importanti per la pratica clinica perché mostrano che tutti i pazienti ottengono un beneficio da cabozantinib rispetto al placebo, indipendentemente dal valore basale di AFP. Il farmaco è quindi utile anche nei soggetti con valori elevati del biomarcatore, superiori a 400 ng/ml, che hanno in genere una prognosi più sfavorevole» ha commentato Rimassa.

Cabozantinib migliora la sopravvivenza in chi ha fatto prima la TACE e chi no
Nei pazienti con carcinoma epatocellulare in stadio intermedio, la TACE ha dimostrato di prolungare l’OS ed è un trattamento comunemente utilizzato per i pazienti con malattia localizzata. Tuttavia, coloro che sono stati sottoposti a questa procedura spesso vanno incontro a una progressione della malattia e necessitano di un trattamento sistemico.
Nella seconda analisi dello studio CELESTIAL presentata a Monaco, gli autori hanno analizzato gli outcome a seconda del fatto che i partecipanti avessero fatto o meno una o più TACE (0, ≥1, 1-2, ≥3) prima di essere trattati con cabozantinib o un placebo.

Complessivamente, 203 pazienti (il 43%) nel braccio trattato col farmaco e 111 (il 47%) nel braccio di controllo erano stati sottoposti in precedenza a TACE, con una mediana rispettivamente di due e tre trattamenti. Tra coloro che erano stati sottoposti alla procedura, il 54% aveva fatto uno o due trattamenti e il 46% ne aveva fatti almeno tre.
Fra i pazienti che avevano fatto la TACE, il 67% aveva già fatto in precedenza un trattamento sistemico (contro il 76% fra chi non l’aveva fatta) e il 32% ne aveva fatti due (contro il 23% fra chi non era stato sottoposto alla procedura).

Le analisi hanno evidenziato che il trattamento con cabozantinib è associato a un miglioramento dell’OS e della PFS rispetto al placebo, sia nei pazienti che erano stati sottoposti a TACE in precedenza sia in quelli che non l’avevano ricevuta.

L’OS mediana, infatti, è risultata di 11,4 mesi con cabozantinib contro 8,6 mesi con il placebo nel sottogruppo trattato con TACE (HR 0,82) e 9,5 mesi con cabozantinib contro 7,2 mesi con il placebo (HR 0,69) in quello non sottoposto alla procedura, mentre la PFS mediana è risultata rispettivamente di 5,4 mesi contro 1,9 mesi (HR 0,43) e 4,1 mesi contro 1,9 mesi (HR 0,50).

Gli eventi avversi di grado 3/4 sono risultati simili nei pazienti sottoposti in precedenza a TACE e in quelli non sottoposti alla procedura in entrambi i bracci di trattamento.
«Questa sottoanalisi presenta due aspetti rilevanti: uno riguarda l’efficacia, l’altro la tollerabilità. Quanto al primo, i dati mostrano che cabozantinib offre un beneficio anche nei pazienti che sono stati sottoposti a TACE, anche più d’una, il che è importante perché molti – quasi la metà nel nostro studio – effettuano questa procedura prima di accedere a un trattamento sistemico» ha sottolineato Rimassa.

«Riguardo alla tollerabilità, sappiamo da dati osservazionali di letteratura che, spesso, più TACE si fanno e peggiore è la funzione epatica, che può arrivare ad essere non più adeguata per poter eseguire un trattamento sistemico. Il fatto che nella nostra analisi gli eventi avversi di grado 3/4 siano stati più o meno sovrapponibili nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza una o più TACE e in quelli che non l’avevano ricevuta è confortante, perché dimostra la buona tollerabilità di cabozantinib indipendentemente dalle TACE eseguite in precedenza» ha aggiunto l’oncologa.

Cabozantinib aumenta la sopravvivenza anche nei pazienti con malattia più estesa
Nei pazienti con carcinoma epatocellulare, la diffusione extraepatica della malattia e l’invasione macrovascolare sono fattori prognostici sfavorevoli.
Nella terza analisi dello studio CELESTIAL riportata al congresso ESMO si sono analizzati gli outcome di sopravvivenza a seconda della presenza o meno di questi due fattori prognostici e anche dell’estensione della malattia definita in base alla somma dei diametri delle lesioni target al basale.

Nella popolazione complessiva, il 78% dei pazienti presentava diffusione extraepatica, il 30% invasione macrovascolare e l'85% diffusione extraepatica e/o invasione macrovascolare.
Tra i pazienti con diffusione extraepatica, il 50% presentava metastasi polmonari, il 40% linfonodali e il 17% ossee.

Cabozantinib ha dimostrato di prolungare l’OS rispetto al placebo sia nei pazienti senza invasione macrovascolare (mediana 12,4 mesi contro 9,7 mesi; HR 0,80) sia in quelli con invasione macrovascolare (7,6 mesi contro 5,3 mesi; HR 0,75).

Inoltre, il farmaco ha migliorato l’OS rispetto al placebo anche nei pazienti con diffusione extraepatica (mediana 9,6 mesi contro 6,9 mesi; HR 0,72) e in quelli con somma dei diametri delle lesioni target al basale elevata (mediana 8,2 mesi contro 5,3 mesi; HR 0,58)

Cabozantinib si è poi associato a un aumento significativo rispetto al placebo anche della PFS, indipendentemente dall'estensione della malattia.
Anche se la presenza di invasione macrovascolare, diffusione extraepatica o somma dei diametri delle lesioni target al basale elevata è risultata associata a una sopravvivenza inferiore in entrambi bracci di trattamento, gli autori concludono che cabozantinib ha prolungato la sopravvivenza rispetto al placebo anche nei pazienti con queste caratteristiche, cioè malattia estesa e carico tumorale elevato.

«Quest’analisi conferma che un alto carico di malattia, la diffusione extraepatica e l’invasione macrovascolare sono fattori prognostici sfavorevoli, dato già noto, ma soprattutto evidenzia che cabozatinib migliora l’outcome rispetto al placebo anche nei pazienti che presentano queste caratteristiche basali e hanno quindi una prognosi peggiore» ha rimarcato Rimassa.


R. Kelley, et al. Outcomes by baseline alpha-fetoprotein (AFP) levels in the phase 3 CELESTIAL trial of cabozantinib (C) versus placebo (P) in previously treated advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Annals of Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii205-viii270. 10.1093/annonc/mdy28
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T. Yau, et al. Outcomes by prior transarterial chemesiembolization (TACE) in the phase 3 CELESTIAL trial of cabozantinib (C) versus placebo (P) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Annals of Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii205-viii270. 10.1093/annonc/mdy282
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J.F. Blanc, et al. Assessment of disease burden in the phase 3 CELESTIAL trial of cabozantinib (C) versus placebo (P) in advanced hepatocellular carcinoma (HCC). Annals of Oncology (2018) 29 (suppl_8): viii205-viii270. 10.1093/annonc/mdy282
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