Carcinoma epatocellulare, ramucirumab prolunga la sopravvivenza nelle forme avanzate. #ASCO2018

Oncologia-Ematologia

Il trattamento di seconda linea con ramucirumab, un anticorpo monoclonale che lega il dominio extracellulare del recettore 2 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR2), ha dimostrato un significativo beneficio nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) e alfafetoproteina (AFP) elevata (>400 ng/ml).

Il trattamento di seconda linea con ramucirumab, un anticorpo monoclonale che lega il dominio extracellulare del recettore 2 del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR2), ha dimostrato un significativo beneficio nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (HCC) e alfafetoproteina (AFP) elevata (>400 ng/ml).

Ramucirumab ha infatti ridotto il rischio di morte del 29% rispetto al placebo nei soggetti in progressione o intolleranti a sorafenib in prima linea facendo registrare una sopravvivenza globale (OS) di 8,5 mesi vs 7,3 mesi (HR, 0,710; IC95% 0,531-0,949; p=0,0199).

Questo dato, emerso dalla presentazione dei risultati dello studio di fase III REACH-2 durante il meeting annuale ASCO 2018, è molto interessante considerato che l'HCC è la seconda causa di morte per cancro e che i pazienti con malattia avanzata hanno opzioni limitate; inoltre un'elevata AFP è associata a prognosi sfavorevole.1

Questo trial è stato condotto per confermare i benefici osservati nello studio REACH di fase III nei pazienti con AFP al basale >400 ng/ml. Il razionale deriva infatti dai risultati emersi da questo primo studio: seppur il trattamento con ramucirumab non avesse migliorato significativamente l’OS mediana della popolazione complessiva (9,2 mesi con ramucirumab rispetto ai 7,6 mesi con il placebo; HR, 0,87; IC95% 0,72-1,05; p=0,14), tuttavia un'analisi per sottogruppi aveva rivelato un beneficio significativo nell’OS di pazienti con livelli di AFP ≥ 400 ng/ml (7,8 mesi con RAM vs 4,2 mesi con placebo; HR 0,674; IC95% 0,51-0,90; p=0,0059).2,3.

Lo studio REACH2 ha arruolato 292 soggetti (età 64 anni, 80% uomini) con HCC in stadio BCLC B o C, refrattari o non idonei alla terapia locoregionale, con AFP al basale >400 ng/ml, Child-Pugh A (80%) e PS ECOG 0-1, che avevano avuto progressione di malattia o risultavano intolleranti a sorafenib.

Tali pazienti, provenienti da America del nord e del sud, Europa, Israele, Australia e Asia (escluso il Giappone) sono stati randomizzati (2:1) a ricevere ramucirumab 8 mg/kg ev (n=197) o placebo (n=95) una volta ogni 2 settimane. L’endpoint primario è stata l’OS, mentre gli endpoint secondari includevano PFS, tempo alla progressione, tasso di risposta obiettiva, tempo al peggioramento dei sintomi e sicurezza. Il tempo mediano di follow-up è stato di 7,9 mesi nel braccio sperimentale e di 6,6 mesi in quello di controllo.

Nel REACH2, i tassi di OS si sono dimostrati sempre a favore di ramucirumab vs placebo sia in tutti i sottogruppi specificati sia in ogni momento dello studio: rispettivamente, 36,8% vs 30,3% dopo 12 mesi e 24,5% vs 11,3% dopo 18 mesi.

Un’elevata significatività statistica si è evidenziata anche nella sopravvivenza libera da progressione (PFS): mediana di 2,8 mesi con ramucirumab vs 1,6 mesi con il placebo (HR 0,452; IC95% 0,339-0,603; p<0,0001). Differenza altrettanto significative si sono registrate anche nel tasso di risposta obiettiva (ORR: 4,6% con RAM e 1,1% con placebo; p=0,1156) e nel tasso di controllo della malattia (ORR + malattia stabile: 59,9% con RAM vs 38,9% placebo; p=0,0006).

Ramucirumab è stato associato a un maggior numero di eventi avversi (EA) correlati al trattamento, ma è stato generalmente ben tollerato. Gli EA di grado >3 più comunemente riportati (>5%) nel braccio ramucirumab sono stati ipertensione (12,2% RAM, 5,3% placebo) e iponatriemia (5,6% RAM e 0% placebo). Il 10,7% dei pazienti nel gruppo ramucirumab ha interrotto il trattamento a causa di EA e un terzo ha richiesto aggiustamenti del dosaggio per gestire gli EA ad esso correlati.

"Lo studio REACH-2 è il primo studio positivo in una popolazione di pazienti selezionati, avendo dimostrato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale e un profilo di sicurezza favorevole nei pazienti con carcinoma epatocellulare e AFP >400 ng/ml, una popolazione associata a prognosi sfavorevole", ha detto Andrew Zhu epatologo presso il Massachusetts General Hospital e autore principale dello studio. "Benefici clinicamente significativi sono stati dimostrati anche negli endpoint secondari, tra cui PFS e tasso di controllo della malattia. Pertanto, REACH-2 conferma l'efficacia e la sicurezza osservate nel sottogruppo di pazienti dello studio REACH affetti da HCC e con AFP >400 ng/ml".

Bibliografia
1. Zhu AX, Kang Y-K, Yen C-J, et al. REACH-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and elevated baseline alpha-fetoprotein (AFP) following first-line sorafenib. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 4003).
2. Zhu AX, Ryoo B-Y, Yen C-J, et al. Ramucirumab (RAM) as second-line treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): analysis of patients with elevated α-fetoprotein (AFP) from the randomized phase III REACH study. Presented at: 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2015; San Francisco, CA. Abstract 232.
3. Zhu AX, Park JO, Ryoo B-Y, et al. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(7):859-870. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00050-9.