Carcinoma gastrico avanzato, andecaliximab funziona ma solo negli anziani

La somministrazione dell'anticorpo monoclonale andecaliximab (ADX) insieme al regime mFOLFOX6 (mFOLFOX) nel trattamento di prima linea dei pazienti con adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea avanzati non ha migliorato la sopravvivenza globale. Tuttavia, un'analisi esplorativa ha evidenziato che la sopravvivenza era significativamente migliorata nei soggetti di etÓ ≥ 65 anni.

La somministrazione dell’anticorpo monoclonale andecaliximab (ADX) insieme al regime mFOLFOX6 (mFOLFOX) nel trattamento di prima linea dei pazienti con adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea avanzati non ha migliorato la sopravvivenza globale. Tuttavia,  un’analisi esplorativa ha evidenziato che la sopravvivenza era significativamente migliorata nei soggetti di età ≥ 65 anni.

I dati provengono da uno studio denominato (GAMMA-1 presentato a San Francisco in occasione del Gastrointestinal Cancers Symposium 2019. Lo studio, un trial di fase III condotto in doppio cieco, ha valutato mFOLFOX6 con o senza andecaliximab in 432 pazienti con adenocarcinoma gastrico HER2-negativo o GEJ non trattato.

Nonostante i risultati incoraggianti in questo subset di pazienti, lo sviluppo del farmaco è stato interrotto.

Terapia di combinazione
Sviluppato da Gilead, andecaliximab è un anticorpo monoclonale che inibisce in maniera selettiva la proteina di matrice metalloproteinasi 9 (MMP9), che è coinvolta nel processo di disgregazione della matrice extracellulare nei normali processi fisiologici e può favorire l’invasione e la metastatizzazione delle cellule cancerose degradando la matrice extracellulare.

"L’aumento di espressione di MMP9, prodotta dalle cellule tumorali, ha un impatto sul microambiente immunitario, è associata ad una prognosi sfavorevole in molti tipi di tumore, soprattutto nel carcinoma gastrico, e potrebbe essere un importante target terapeutico " ha spiegato il Dr. Manish Shah del Weill Cornell School of Medicine, New York, e principale autore dello studio.

In un precedente studio di fase I/IB, l’associazione di mFOLFOX6 e di ADX "aveva mostrato un’incoraggiante attività anti-tumorale in pazienti con adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea: la PFS mediana in prima linea era 9,9 mesi e la percentuale di risposta obiettiva era 50%" ha continuato il Dr. A. Shah.

Lo studio multicentrico randomizzato in doppio cieco di fase IIIa ha confrontato l’efficacia e la tollerabilità di mFOLFOX con o senza ADX in pazienti con adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea HER2-negativo non pre-trattato. Da Settembre 2015 a Maggio 2017, 432 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: mFOLFOX più ADX 800 mg in infusione ai giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni fino a progressione di malattia (n = 218) o mFOLFOX più placebo (n = 114). L’endpoint primario era la OS, e gli endpoint secondari erano la PFS, la ORR e la tollerabilità.

Sulla base delle ipotesi statistiche sulla OS, "siano stati aggressivi," ha affermato il Dr. Shah. "Volendo dimostrare un vero miglioramento con andecaliximab, la nostra speranza era di prolungare la OS da 11,5 mesi a 16,4 mesi. Purtroppo" ha continuato Shah "non abbiamo osservato alcun miglioramento della sopravvivenza con ADX."

Nonostante il miglioramento significativo della ORR con l’aggiunta di andecaliximab (50,5% vs 41,1%), la OS mediana era simile nei due gruppi di trattamento (12,5 mesi con ADX e 11,8 mesi con il placebo, HR 0,93). Anche la PFS mediana era simile nei due gruppi: rispettivamente 7,5 mesi versus 7,1 mesi (HR 0.84). Gli eventi avversi più frequenti (nausea, diarrea, neutropenia e fatigue) avevano percentuali simili nei due gruppi di trattamento.

Comunque, un’analisi esplorativa ha evidenziato che l’aggiunta di andecaliximab sembra migliorare l’outcome nei pazienti anziani (età superiore o uguale a 65 anni), nei quali la PFS mediana era 13,9 mesi con ADX e 10,5 mesi con il placebo (HR 0.64, p = 0.029) e la OS mediana era 13,9 mesi rispetto a 10,5 mesi con la sola chemioterapia (HR 0,64).

Shah ha affermato che "Il fenomeno dell’età legato all’uso di andecaliximab è intrigante, ma questo apparente aumento dell’attività dell’associazione mFOLFOX più ADX negli anziani ha però bisogno di ulteriori conferme cliniche”.

Risultato "intrigante"
Nella discussione dell’articolo, Martine Extermann del H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, Florida, ha espresso una sua ipotesi sul perchè i pazienti più anziani rispondano al trattamento con andecaliximab. "E se l’età aumentasse il livello di MMP9?" ha affermato. "Questo paziente può avere livelli più elevati di MMP9 nel microambiente tumorale."

Studi sperimentali su topi hanno mostrato che il livello sierico di MMP9 può aumentare con l’età, ma esiste un solo studio sull’uomo e i risultati sono inconcludenti. Esistono alcune evidenze di letteratura su alcune comorbidità che possono aumentare i livelli di MMP9 nell’uomo: sarebbe utile avere più dati sulle comorbidità in questa popolazione.

Inoltre, ha aggiunto Extermann, sarebbe opportuno chiedere agli sperimentatori di testare MMP9 sui campioni ematici, per valutare se i pazienti con livelli più elevati di proteina hanno anche una risposta migliore.

"Andecaliximab potrebbe avere un potenziale ruolo interessante nei pazienti anziani con carcinoma gastrico, ma non è ancora pronto per l’impiego nella pratica clinica," ha aggiunto la Dr.ssa Extermann. "Ma vale certamente la pena tentare di valutare questo ruolo, perchè ha un senso dal punto di vista biologico." Nell’ambito della ricerca sulla medicina di precisione, ha concluso che "dovremmo smetterla di focalizzarci solo sul tumore ma considerare anche la visione più ampia della medicina di precisione. Questo vorrebbe dire raccogliere dati sulle comorbidità e sulla nutrizione, così come valutare campioni ematici e di tessuto non tumorale.