Carcinoma gastrico avanzato, pembrolizumab in prima linea simile a chemioterapia per sopravvivenza e qualità di vita. #ESMO19

La sopravvivenza con pembrolizumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) in prima linea nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato (G/GEJ) con punteggio positivo combinato PD-L1 =/> 1 (CPS =/> 1) non è risultata inferiore alla chemioterapia, mentre i pazienti con livelli più alti di PD-L1 e quelli con tumori ad alta instabilità microsatellitare (MSI-H) - sempre con pembrolizumab - hanno mostrato benefici incoraggianti. Lo rivelano i risultati dello studio di fase 3 KEYNOTE-062, presentati a Barcellona durante il Congresso ESMO 2019.

La sopravvivenza con pembrolizumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1) in prima linea nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato (G/GEJ) con punteggio positivo combinato PD-L1 =/> 1 (CPS =/> 1) non è risultata inferiore alla chemioterapia, mentre i pazienti con livelli più alti di PD-L1 e quelli con tumori ad alta instabilità microsatellitare (MSI-H) – sempre con pembrolizumab - hanno mostrato benefici incoraggianti. Lo rivelano i risultati dello studio di fase 3 KEYNOTE-062, presentati a Barcellona durante il Congresso ESMO 2019.

Il disegno dello studio KEYNOTE-062
Kohei Shitara, dell’Oncologia gastrointestinale presso il National Cancer Center Hospital di Kashiwa (Giappone) ha presentato i risultati per conto di un team di ricercatori dello studio KEYNOTE-062 su pembrolizumab o pembrolizumab più chemioterapia rispetto alla chemioterapia standard in prima linea per pazienti con carcinoma G/GEJ avanzato, HER2-negativo e con PD1-L1 CPS =/> 1 e CPS =/> 10.

Dopo la randomizzazione 1: 1: 1, 256 pazienti hanno ricevuto pembrolizumab a 200 mg ogni 3 settimane per un massimo di 2 anni, 257 pazienti hanno ricevuto pembrolizumab alla stessa dose più la chemioterapia comprendente cisplatino a 80 mg / m 2 più 5-FU 800 mg/m 2 al giorno nei giorni da 1 a 5 ogni 3 settimane o capecitabina a 1.000 mg/m2 due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni 3 settimane secondo le linee guida locali e 250 pazienti hanno ricevuto placebo più chemioterapia ogni 3 settimane.

Dei 763 pazienti randomizzati, 281 avevano PD-L1 CPS =/> 10.

Gli endpoint primari erano la sopravvivenza globale (OS) per CPS =/> 1 e CPS =/> 10 per pembrolizumab più chemioterapia rispetto alla chemioterapia e pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, nonché la sopravvivenza libera da progressione (PFS) per RECIST v1.1 mediante revisione centrale nella CPS ≥ 1 per pembrolizumab più chemioterapia rispetto alla chemioterapia.

L'endpoint secondario era il tasso di risposta obiettiva (ORR) per RECIST v1.1 mediante revisione centrale per CPS =/> 1 per pembrolizumab più chemioterapia rispetto alla chemioterapia. Alla data di interruzione del 26 marzo 2019, il follow-up mediano era di 11,3 mesi.

Soddisfatto l’endpoint primario di non inferiorità in termini di OS
Per quanto riguarda gli endpoint primari, per CPS =/> 1, l'OS mediana con pembrolizumab era di 10,6 mesi (IC al 95% 7,7-13,8) rispetto a 11,1 mesi (IC al 95% 9,2-12,8) con chemioterapia (HR 0,91; IC al 99,2% 0,69-1,18; margine di non inferiorità = 1,2).

Pertanto, questo studio ha soddisfatto l'endpoint primario nel mostrare la non inferiorità. Per CPS =/>10, pembrolizumab ha prolungato l’OS, ma non è stato testato per pianificazione di analisi; l'OS mediana era di 17,4 mesi con pembrolizumab rispetto a 10,8 mesi con chemioterapia (HR 0,69; IC al 95% 0,49-0,97).

L'OS mediana con pembrolizumab più chemioterapia era di 12,5 mesi (IC al 95% 10,8-13,9) rispetto a 11,1 mesi (IC al 95% 9,2-12,8) con chemioterapia (HR 0,85; IC al 95% 0,70-1,03; p = 0,046).

Per la monoterapia con pembrolizumab rispetto al confronto con chemioterapia, la PFS mediana è stata di 2,0 mesi (IC al 95% 1,5-2,8) rispetto a 6,4 mesi (IC al 95% 5,7-7,0), rispettivamente (HR 1,66; IC al 95% 1,37-2,01).

La PFS mediana è stata di 6,9 mesi (IC al 95%, 5,7-7,3) con pembrolizumab più chemioterapia rispetto a 6,4 mesi (IC al 95% 5,7-7,0) con chemioterapia (HR 0,84; IC al 95% 0,70-1,02; p = 0,039).

Esiti più marcati in un sottogruppo a elevata instabilità microsatellitare
In un'analisi esplorativa di 50 pazienti con tumori MSI-H, l'OS mediana non è stata raggiunta (NR) in entrambi i bracci di pembrolizumab; per il confronto tra pembrolizumab e chemioterapia, l'OS mediana era non raggiunta (NR) (IC al 95% 10,7-NR) rispetto a 8,5 mesi (IC al 95% 5,3-20,8), rispettivamente (HR 0,29; IC al 95% 0,11-0,81).

La OS mediana era NR (IC 95% 3,6-NR) con pembrolizumab più chemioterapia rispetto a 8,5 mesi (IC al 95% 5,3-20,8) con chemioterapia (HR 0,37; IC al 95% 0,14-0,97).

Anche la PFS è stata prolungata in entrambi i bracci di pembrolizumab nei pazienti con tumori MSI-H; per pembrolizumab rispetto alla chemioterapia, la PFS mediana è stata di 11,2 mesi (IC al 95% 1,5-NR) rispetto a 6,6 mesi (IC al 95% 4,4-8,3), rispettivamente (HR 0,72; IC al 95%, 0,31-1,68).

Così pure la PFS mediana era NR (IC al 95% 3,6-NR) con pembrolizumab più chemioterapia rispetto a 6,6 mesi (IC al 95% 4,4-8,3) con chemioterapia (HR 0,45; IC al 95% 0,18-1,11).

Pembrolizumab ha fornito una risposta maggiore in questo gruppo; l'ORR con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia era del 57,1% rispetto al 36,8% e l'ORR con pembrolizumab più chemioterapia rispetto alla chemioterapia era rispettivamente del 64,7% contro il 36,8%.

La durata mediana della risposta è stata di 21,2 mesi con pembrolizumab e NR con pembrolizumab più chemioterapia rispetto a 7,0 mesi con chemioterapia.

Eventi avversi (AE) correlati al farmaco di grado 3-5 si sono verificati nel 17% dei pazienti nel braccio pembrolizumab e nel 73% dei pazienti trattati con pembrolizumab più chemioterapia rispetto al 69% dei pazienti sottoposti a sola chemioterapia.

Analogia tra i bracci dello studio in relazione alla HRQoL
L'analisi della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) dello studio KEYNOTE-062 è stata presentata quindi da Eric Van Cutsem, dell’Oncologia digestiva presso gli Ospedali Universitari e l’Università di Lovanio (KUL), in Belgio.

Van Cutsem e colleghi hanno valutato l’HRQoL usando le scale EORTC QLQ-C30 e EORTC QLQ-STO22, che sono state somministrate al basale, alle settimane 3, 6, 9 e 12, e successivamente ogni 6 settimane fino a un anno o alla fine del trattamento, nonché alla visita di follow-up a 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento.

L'analisi ha incluso pazienti che hanno ricevuto una o più dosi del trattamento in studio e hanno completato la valutazione =/> 1 HRQoL.

I dati QoL sono stati descritti come la variazione del punteggio come media minima quadrata (LSM) dal basale alla settimana 18 prespecificata. Il tempo al deterioramento (TTD) è stato definito come declino di =/> 10 punti rispetto al basale ed è stato valutato con il metodo Kaplan-Meier e il modello di regressione di Cox.

L'analisi HRQoL ha incluso 495 pazienti con PD-L1 CPS =/> 1; di questi 252 hanno ricevuto pembrolizumab e 243 la chemioterapia. La compliance alla settimana 18 era simile in entrambi i bracci di trattamento per entrambe le scale.

L'87,9% dei pazienti trattati con pembrolizumab e l'81,9% dei pazienti ha completato il QLQ-C30, mentre l'87,9% contro l'81,3% ha completato il QLC-STO22, rispettivamente.

Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella variazione del punteggio LSM dal basale alla settimana 18 tra i bracci dello studio riguardo la QoL come stato di salute globale (GSH); la variazione del punteggio LSM rispetto al basale era –0,16 (IC al 95% da –5,01 a 4,69; p = 0,948).

Un TTD significativamente prolungato è stato osservato per la sottoscala “nausea/vomito” nel QLQ-C30 con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia (HR 0,61; IC al 95% 0,44-0,85; p = 0,003).

In altre misurazioni, la maggior parte degli item delle sottoscale QLQ-C30 e QLQ-STO22 hanno mostrato un peggioramento comparabile ma non statisticamente significativo in entrambi i bracci di trattamento.

I confronti del TTD per GSH QoL tra pembrolizumab e chemioterapia erano simili (HR 0,96; IC al 95% 0,67-1,38; p = 0,826), al pari della sottoscala relativa alla perdita di appetito nel QLQ-C30 (HR 0,83; IC al 95% 0,58-1,20 ; p = 0,314) e in quella del dolore nel QLQ-STO22 (HR 1,22; IC 95% 0,78-1,91; p = 0,381), rispettivamente nei bracci pembrolizumab e chemioterapia.

Profilo di sicurezza migliore con l’immunomodulatore
Gli autori hanno concluso che l'OS con pembrolizumab in prima linea era non inferiore alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato e che è stato osservato un miglioramento clinicamente significativo dell'OS con pembrolizumab nei pazienti con CPS =/> 10.

L’associazione pembrolizumab più chemioterapia non ha dimostrato OS o PFS superiori nei pazienti con CPS =/> 1 e OS nei pazienti con CPS =/> 10. Il beneficio clinico è stato sostanzialmente migliorato in un piccolo sottogruppo di pazienti con tumori MSI-H.

Il profilo di sicurezza è stato più favorevole per pembrolizumab rispetto a entrambi i bracci contenenti chemioterapia. Nello studio KEYNOTE-062, l’HRQoL era simile tra pembrolizumab e chemioterapia nel trattamento di prima linea per i pazienti con adenocarcinoma G/GEJ avanzato e CPS =/> 1.

Alcuni dei dati relativi al KEYNOTE-062 erano stati già presentati all'incontro annuale ASCO 2019, hanno detto gli autori Tuttavia, hanno precisato, sia i dati sull'OS nei pazienti con tumori MSI-H sia quelli sulla QoL sono stati presentati per la prima volta al Congresso ESMO 2019.

A.Z.

Shitara K, et al. Pembrolizumab With or Without Chemotherapy vs Chemotherapy in Patients With Advanced G/GEJ Cancer (GC) Including Outcomes According to Microsatellite Instability-High (MSI-H) Status in KEYNOTE-062. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5):v878-879. 10.1093/annonc/mdz394.035
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Van Cutsem E, et al. Health-Related Quality of Life (HRQoL) Impact of Pembrolizumab (P) Versus Chemotherapy (C) as First-Line (1L) Treatment in PD-L1–Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction (G/GEJ) Adenocarcinoma. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5):879. 10.1093/annonc/mdz394.036
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