I risultati dello studio globale di Fase III (Studio 301) condotto su eribulina in donne con carcinoma mammario metastatico (MBC) sono stati presentati oggi per la prima volta nella sessione plenaria del Simposio sul carcinoma mammario di San Antonio 2012.

Per la prima volta, questo studio confronta eribulina e capecitabina in donne con carcinoma mammario metastatico o di primo stadio localmente avanzato evidenziando risultati sovrapponibili dal punto di vista della sopravvivenza senza progressione e della sopravvivenza globale.

Attualmente l'eribulina è approvata per l'impiego in popolazioni di pazienti eleggibili per l'indicazione dalla terza linnea in poi, laddove lo studio pilota di fase III (EMBRACE) ha dimostrato una sopravvivenza media complessiva (OS) statisticamente significativa rispetto a trattamenti ad agente singolo, e ha dimostrato altresì che eribulina aveva un profilo di sicurezza prevedibile e gestibile.[2]

Lo studio 301 ha avuto un endpoint co-primario di sopravvivenza media complessiva (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS). Lo studio ha dimostrato un trend favorevole alla OS con eribulina rispetto alla capecitabina nella popolazione ITT (intention to treat), sebbene tale miglioramento non rappresenti un dato statisticamente significativo.

Le pazienti trattate con eribulina hanno riportato una OS media di 15,9 mesi (HR 0,879; 95% IC: 0,770-1,003; p=0,056) rispetto ai 14,5 mesi riportati con capecitabina. Lo studio non ha raggiunto l'endpoint prefissato per la sopravvivenza libera da progressione, con 4,1 e 4,2 mesi per eribulina e capecitabina, rispettivamente (HR 1,079, IC 95%: 0,932-1,250; p=0,305).[1]

I tassi di sopravvivenza complessivi relativi al primo, secondo e terzo anno per eribulina rispetto a capecitabina hanno dimostrato un rapido miglioramento che si è mantenuto per tutta la durata dello studio (1° anno, 64,4% eribulina vs 58,0 % capecitabina (P=0,0351), 2° anno 32,8 % eribulina vs 29,8 % capecitabina (P=0,3235), 3° anno 17,8 % eribulina vs 14,5 % capecitabina (P=0,1751).[1]

A differenza degli studi condotti attualmente, lo Studio 301 ha compreso tutte le pazienti, indipendentemente dallo stato dell'espressione del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), del recettore degli estrogeni (RE) e del recettore del progesterone (RPg). Normalmente le pazienti vengono sottoposte a test per lo stato di HER2, in quanto ad oggi sono presenti trattamenti efficaci specifici per pazienti con mutazione HER2.[3] Generalmente le pazienti con positività HER2 non vengono trattate con terapia diretta a pazienti con positività non HER2. In un'analisi esplorativa per il sottogruppo pianificato di pazienti con negatività per HER2 compreso nello studio (n = 755), la sopravvivenza media complessiva (OS) è stata di 15,9 mesi per eribulina vs 13,5 mesi per capecitabina (HR 0,838, IC 95%: 0,715-0,983; p nominale=0,030). Nella popolazione con positività per HER2 (n=169) la sopravvivenza media complessiva (OS) è stata di 14,3 mesi per eribulina vs 17,1 mesi per capecitabina (HR 0,965 95%, IC. 0,688-1,355). 

Christopher Twelves, professore di Farmacologia Clinica e Oncologia presso l'Univeristà di Leeds e il St James University Hospital e co-sperimentatore principale del trial ha commentato: "È importante notare che eribulina è il primo e l'unico agente chemioterapico ad essere stato valutato rispetto alla capecitabina in questo setting clinico. I risultati inducono a supporre un possibile vantaggio clinico su capecitabina.in determinate popolazioni di pazienti che giustifica ulteriori analisi per comprendere completamente le implicazioni dello studio nella pratica clinica".

"Eisai conferma l'impegno a valutare la sicurezza e l'efficacia di 'eribulina in donne affette da carcinoma localmente avanzato o MBC e sta utilizzando i risultati ottenuti per fare ulteriori valutazioni", ha affermato Kenichi Nomoto, Ph.D., Presidente dell'Oncology Product Creation Unit di Eisai.

Inoltre, gli eventi avversi riportati nello Studio 301 erano coerenti con il profilo noto di entrambi i farmaci. I più comuni eventi avversi per eribulina e capecitabina (≥ 20% tutti i gradi) sono stati rispettivamente neutropenia (54,2% vs 15,9%), sindrome mano-piede (0,2% vs 45,1%), alopecia (34,6% vs 4,0%), leucopenia (31,4% vs 10,4%), diarrea (14,3 vs 28,8%) e nausea (22,2% vs 24,4%).[1]

L'eribulina è la prima e unica terapia ad agente singolo che ha dimostrato di estendere in modo significativo la sopravvivenza media complessiva dopo due precedenti linee di trattamento MBC rispetto ad altre terapie ad agente singolo. I risultati di uno studio pilota di fase III (EMBRACE) hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza media complessiva in pazienti trattate con eribulina rispetto alle terapie con agente singolo dagli specialisti (Treatment of Physician Choice, TPC). Le pazienti trattate nello Studio EMBRACE presentavano patologie di stadio più avanzato rispetto a quelle dello Studio 301.[2]

Attualmente l'eribulina è indicata in Europa per il trattamento delle donne affette da tumore localmente avanzato o MBC che hanno precedentemente ricevuto almeno due regimi chemioterapici. La terapia precedente deve avere incluso un'antraciclina e un taxano a meno che le pazienti non siano idonee a ricevere tali trattamenti.[4]

Eribulina è un inibitore non taxano della dinamica dei microtubuli indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma alla mammella precedentemente sottoposte ad almeno due regimi chemioterapici per tumore mammario metastatico e la cui precedente terapia deve aver incluso un'antraciclina e un taxano.[4]

L'eribulina appartiene ad una classe di agenti antineoplastici, le alicondrine, che sono un prodotto naturale isolato dalla spugna marina Halichondria okadai. Si ritiene che agisca inibendo la fase di accrescimento dinamico dei microtubuli, senza influire sulla fase di accorciamento, e sequestra la tubulina in aggregati non produttivi.

Studio globale di Fase III
Lo studio 301 è stato condotto come studio multicentrico, in  aperto, randomizzato, a due bracci paralleli di Halaven (eribulina) rispetto a capecitabina su 1.102 donne con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico precedentemente trattate con antracicline e taxani, sia in (neo) adiuvante che per la  patologia localmente avanzata o metastatica. Le pazienti trattate nello studio avevano ricevuto da zero a due precedenti chemioterapie per tumore in stadio avanzato.

Lo studio è partito nel 2006 e l'ultima paziente è stata randomizzata nel 2010. Le pazienti sono state randomizzate al trattamento con eribulina 1,23 mg/m2 (somministrati per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti nei giorni 1 e 8, ogni 21 giorni) o  con capecitabina 2,5 g/m2 (somministrati oralmente due volte al giorno in dosi uguali nei giorni da 1 a 14, ogni 21 giorni).

Carcinoma mammario metastatico
Il carcinoma mammario metastatico è una fase avanzata della malattia che si verifica quando il cancro si diffonde oltre al seno anche ad altre parti del corpo. In Europa, circa il 6% dei tumori al seno sono metastatici al momento della diagnosi, con un tasso del periodo di sopravvivenza di cinque anni pari al 21%.[5]

Bibliografia
1. Kaufman P, Awada A, Twelves C et al. A Phase III, open-label, randomised, multicenter study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. Presented at 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium
2.  Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. The Lancet. 2011; 377: 914 -923
3. HER2-positive breast cancer: What is it? http://www.mayoclinic.com/health/breast-cancer/AN00495 (last accessed November 2012)
4. Summary of Product Characteristics Halaven (updated March 2011). Available at:
  http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/24382/SPC/Halaven+0.44+mg+ml+solution+for+injection/
5. Cardoso, M. and Castiglione F. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol (2009) 20 (suppl 4): iv15-iv18