Carcinoma mammario HER2-positivo, trastuzumab anche per sole 9 settimane in pazienti selezionate #ESMO18

Nelle donne con carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+) in stadio iniziale, e con tumore di piccole dimensioni, un ciclo di trattamento adiuvante con trastuzumab per 9 settimane anziché 12 mesi (la durata standard), si è associato una sopravvivenza libera da malattia (DFS) sovrapponibile e un rischio di tossicità cardiaca minore, in un'analisi su un sottogruppo dello studio Short-HER, presentata a Monaco di Baviera durante il congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Nelle donne con carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+) in stadio iniziale, e con tumore di piccole dimensioni, un ciclo di trattamento adiuvante con trastuzumab per 9 settimane anziché 12 mesi (la durata standard), si è associato una sopravvivenza libera da malattia (DFS) sovrapponibile e un rischio di tossicità cardiaca minore, in un'analisi su un sottogruppo dello studio Short-HER, presentata a Monaco di Baviera durante il congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Un secondo studio, un’analisi dello studio PERSEPHONE, ha dimostrato che un ciclo di 6 mesi di terapia adiuvante con trastuzumab è conveniente rispetto ai 12 mesi standard e ha comportato un risparmio medio di 11.300 € per paziente.

Le attuali linee guida raccomandano un anno di terapia con anticorpi anti-HER2 come parte del trattamento adiuvante standard per i pazienti con carcinoma mammario HER2+ in stadio iniziale, sulla base della durata del trattamento valutata negli studi registrativi.

C’è, quindi, molto interesse a valutare se un ciclo più breve di trastuzumab sia in grado di garantire un’efficacia simile rispetto allo standard, in modo da ridurre sia il rischio di effetti collaterali sia il costo della terapia.



Lo studio Short-HER
Lo studio Short-HER è un trial randomizzato multicentrico tutto italiano che ha coinvolto un totale di 1254 pazienti (di cui una esclusa dopo la randomizzazione) con carcinoma mammario HER2+, arruolate presso 82 centri e assegnate in parti uguali al trattamento con la chemioterapia adiuvante più trastuzumab somministrato per un anno oppure per 9 settimane.

Dopo un follow-up mediano di 6 anni, la terapia abbreviata non si è dimostrata non inferiore a quella di durata standard sul fronte della DFS, ma si è associata a una riduzione della tossicità cardiaca grave.

Nell’analisi presentata ora a Monaco, i ricercatori italiani hanno valutato se ci fossero sottogruppi di pazienti in cui il trattamento breve con trastuzumab potesse, invece, essere non inferiore a quello più lungo.

Sopravvivenza simile e rischio cardiaco inferiore nelle donne a rischio basso/intermedio
Gli autori hanno quindi identificato tre gruppi prognostici:

-    pazienti a basso rischio (pT < 2 cm e N0), pari al 37,5% del campione;
-    pazienti a rischio intermedio (pT < 2 cm e N qualsiasi), pari al 51,9%;
-    pazienti ad alto rischio (pT > 2 cm e N4+), pari al 10,5%.

Nel sottogruppo con un rischio di recidiva basso/intermedio (l’89%), le donne trattate per 9 settimane con trastuzumab hanno mostrato una DFS a 5 anni simile a quelle trattate per 12 mesi (88% contro 89%; HR 1,02), ma con un rischio di eventi cardiaci quasi tre volte inferiore (4,5% contro 12,8%; RR 2,88).

«Lo studio era sottodimensionato a causa delle difficoltà che abbiamo incontrato nel reclutare pazienti in un tempo ragionevole; perciò, sulla base di questi risultati non si può parlare di non inferiorità del trattamento con trastuzumab per sole 9 settimane», ha detto l'autore principale, Pierfranco Conte dell'Istituto Oncologico Veneto di Padova. «Sulla base dei nostri dati, trastuzumab somministrato per un anno rimane lo standard per le donne con carcinoma mammario HER2+ in stadio iniziale».

Tuttavia, il professore ha sottolineato che i dati sono rassicuranti, nel senso che «si può interrompere trastuzumab prima dei 12 mesi standard in quelle pazienti, circa il 20%, che sviluppano un evento cardiaco durante il trattamento, senza comprometterne l'efficacia. In queste donne spesso ci si sforza di continuare comunque trastuzumab associando dei farmaci cardioprotettori, ma a mio avviso, sulla base dei nostri risultati, in questi casi si può tranquillamente sospendere il trattamento sapendo di non perdere l’effetto protettivo del farmaco. Dunque, si può prendere in considerazione una terapia di durata inferiore nelle donne a rischio di tossicità cardiaca e in quelle con un rischio basso o intermedio di recidiva del cancro al seno».

Un trattamento più breve, ha suggerito, infine, l’oncologo, potrebbe anche facilitarne l'accesso alle pazienti che non possono permettersi un ciclo più lungo.

Comunque un’opportunità per chi non riesce a terminare l’anno di trastuzumab
Commentando lo studio per l'ESMO, Nadia Harbeck dell’Università di Monaco, ha dichiarato che «i risultati di questa analisi hanno dimostrato che le pazienti con un carico tumorale elevato traggono sicuramente vantaggio dalla terapia prolungata con trastuzumab».

«Anche se si tratta di un'analisi esplorativa di uno studio che ha dato un risultato negativo, e quindi non possiede i requisiti per modificare la pratica clinica, questi risultati possono comunque avere un impatto sul processo decisionale. E penso che influenzeranno medici e pazienti, nel senso che le donne che non riescono a completare i 12 mesi di trastuzumab, se hanno un basso carico tumorale possono stare sicure di non aver perso in efficacia», ha aggiunto l’esperta.

Un’analisi costo/beneficio dello studio PERSEPHONE
Un secondo studio presentato a Monaco ha dimostrato che 6 mesi di terapia adiuvante con trastuzumab hanno consentito un risparmio di € 11.300 per paziente rispetto alla terapia di 12 mesi, senza incidere sulla qualità della vita.

In questo lavoro, i ricercatori hanno analizzato i dati di PERSEPHONE, un ampio trial randomizzato di fase 3 nel quale si sono confrontati 6 mesi di terapia con trastuzumab contro 12 mesi in pazienti con carcinoma mammario iniziale HER2+. Lo studio, il più ampio finora condotto su questo tema, su scala internazionale, ha dimostrato una non inferiorità del trattamento più breve.

Nell’analisi riportata ora al congresso ESMO, gli autori hanno stimato l'efficacia in termini di costi dell'assistenza sanitaria e sociale in pazienti trattate per 6 mesi oppure 12 mesi nell’arco di 2 anni di follow-up.

Risparmio significativo con la terapia a 6 mesi
I costi medi per una singola paziente trattata con trastuzumab per 6 mesi sono risultati di 2538,64 £, con un risparmio medio di 9793,25 £ rispetto costo medio totale del trattamento per 12 mesi, pari a 12.333,83 £. La stragrande maggioranza del risparmio consentito dal trattamento di durata dimezzata è risultata imputabile ai costi minori del farmaco e della sua somministrazione, mentre il resto alle valutazioni cardiologiche e ai costi della terapia cardiologica, oltre che ai giorni di degenza.

Gli anni di vita guadagnati aggiustati per la qualità di vita (QALY) medi sono risultati pari a 1,146 per una paziente trattata per 6 mesi e 1,128 per una paziente trattata per 12 mesi, con una differenza media di QALY di 0,018. Il trattamento per 6 mesi ha ottenuto, quindi, i risultati migliori, con una probabilità del 100% di essere conveniente.

«La terapia adiuvante per 6 mesi con trastuzumab e la chemioterapia è risultata economica rispetto a quella per 12 mesi, che attualmente rappresenta lo standard di cura», ha affermato l'autrice principale dell’analisi, Claire Hulme, dell’Università di Leeds, nel Regno Unito.

«Questi dati, assieme ai risultati di efficacia che dimostrano la non inferiorità, rappresentano i primi passi verso una riduzione sicura del trattamento [con trastuzumab, ndr] per molte donne con carcinoma mammario HER2+ e rappresentano per chi eroga servizi sanitari un’opportunità per ottenere un risparmio significativo di spesa» ha aggiunto la professoressa.

Contributo importante per migliorare l'accesso al trattamento
«Aver dimostrato che è stato più economico trattare con trastuzumab per 6 mesi anziché i “canonici” 12 è un contributo importante per migliorare globalmente l'accesso al trattamento» ha commentato Nadia Harbeck.

Tuttavia, ha sottolineato l’esperta, «l'analisi dei sottogruppi dello studio PERSEPHONE non ha potuto escludere che i 12 mesi di trastuzumab possano offrire un beneficio in sottogruppi clinicamente rilevanti, per cui un anno di trattamento rimane la durata standard. E ora abbiamo anche i biosimilari, che potrebbero anch’essi aiutare a migliorare l'accesso alle cure nei Paesi in cui non esiste un accesso universalistico».

In prospettiva, ha proseguito l’oncologa, «non dovremmo fare questi studi assumendo che un risultato vada bene per tutta la popolazione, ma dovremmo prendere in considerazione le risposte individuali delle pazienti alla terapia neoadiuvante anti-HER2 e chiederci se quelle che rispondono in modo sufficiente possano evitare ulteriori terapie».

Infine, ha osservato la Harbeck, studi recenti hanno anche dimostrato che le pazienti ad alto rischio beneficiano del trattamento con due anticorpi HER-2, come trastuzumab e pertuzumab, anziché uno solo.

P. Conte, et al. 9 weeks versus 1 year adjuvant trastuzumab for HER2+ early breast cancer: subgroup analysis of the ShortHER trial allows to identify patients for whom a shorter trastuzumab administration may have a favourable risk/benefit ratio. ESMO 2018; abstract 191PD_PR.

C. Hulme, et al. PERSEPHONE: 6 versus 12 months (M) of adjuvant trastuzumab in patients (PTS) with HER2 positive early breast cancer (EBC): cost effectiveness analysis results. ESMO 2018; abstract LBA12_PR.