Carcinoma mammario HER2-positivo, trastuzumab emtansine riduce del 50% il rischio di recidiva

Lo studio di fase 3 KATHERINE ha centrato il suo endpoint primario, dimostrando che trastuzumab emtansine (T-DM1), usato come agente singolo, riduce in modo significativo (riduzione del 50%; HR 0,50; IC al 95% 0,39-0,64; P < 0,0001) il rischio di recidiva o morte (sopravvivenza libera da malattia invasiva o iDFS, invasive disease-free survival) rispetto a trastuzumab

Nei pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+) in stadio iniziale che non hanno raggiunto una risposta patologica completa, hanno, cioè, ancora residui di malattia invasiva nel seno e/o nei linfonodi ascellari dopo la terapia neoadiuvante (preoperatoria) contenente l’anti-HER2 trastuzumab, il trattamento adiuvante con trastuzumab emtansine (T-DM1) dimezza letteralmente il rischio di recidiva o decesso rispetto a trastuzumab.

Lo dimostrano i risultati dello studio multicentrico internazionale di fase 3 KATHERINE, appena presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) e pubblicato contestualmente sul New England Journal of Medicine.

Dallo studio, uno dei più importanti presentati quest’anno al congresso, emerge, inoltre, che dopo 3 anni di terapia adiuvante, l’88,3% delle pazienti trattate con T-DM1 non aveva sviluppato alcuna recidiva contro il 77,0% di quelle trattate con trastuzumab, con un miglioramento assoluto dell’11,3%.

Inoltre, il vantaggio di T-DM1 rispetto a trastuzumab è stato confermato in tutti i sottogruppi chiave di pazienti.

Risultati che cambiano la pratica clinica
«Il trattamento adiuvante con T-DM1 ha portato a un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da malattia rispetto a trastuzumab. Sarà ora necessario un ulteriore follow-up per valutare l'effetto di T-DM1 sulla sopravvivenza globale» ha dichiarato l'autore senior dello studio Charles E. Geyer, della Virginia Commonwealth University School of Medicine, direttore associato della ricerca clinica presso il Massey Cancer Center di Richmond.

In ogni caso, «questi risultati sono davvero “practice-changing”, cioè destinati probabilmente a cambiare in modo radicale l’approccio terapeutico al tumore mammario HER2+, perché impongono, di fatto, il trattamento neoadiuvante come uno standard» ha sottolineato ai nostri microfoni uno degli autori italiani dello studio, Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento di Oncologia Senologica e Toracica dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS ‘Fondazione G. Pascale’ di Napoli.

«Nella maggior parte di questi pazienti non è più pensabile di evitare la terapia preoperatoria» ha aggiunto il professore.
I dati dello studio, ha fatto sapere il produttore (Roche), saranno presto sottoposti alle agenzie regolatorie, tra cui la Food and drug administration (Fda) e l’Agenzia europea per i medicinali (Ema), per chiedere un ampliamento delle indicazioni di T-DM1, attualmente approvato per il trattamento di pazienti con tumore al seno HER2+ metastatico, trattati in precedenza con trastuzumab e un taxano, separatamente o in combinazione.

I presupposti dello studio KATHERINE
I pazienti che presentano ancora residui di malattia invasiva dopo il trattamento neoadiuvante con la chemioterapia e la terapia anti-HER2 hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli in cui la malattia non è più rilevabile. «La presenza di malattia residua quando si analizza il pezzo operatorio indica che il paziente ha un rischio di recidiva più alto della media e suggerisce l’opportunità di provare a cambiare terapia nella fase post-chirurgica» adiuvante, ha specificato De Laurentiis.

T-DM1 è una versione modificata del ‘tradizionale’ trastuzumab, il farmaco che ha rivoluzionato il trattamento del tumore al seno HER2+. Il nuovo farmaco è formato da un anticorpo anti-HER2, trastuzumab appunto, coniugato con un potente chemioterapico, emtansine (DM1), in modo da veicolare la chemioterapia direttamente nelle cellule tumorali HER2+, potenzialmente limitando i danni ai tessuti sani.

In due studi clinici di fase 3 su pazienti con carcinoma mammario HER2+ in stadio avanzato trattati in precedenza con un farmaco anti-HER2, tra cui trastuzumab, e la chemioterapia, T-DM1 ha mostrato un'efficacia superiore e un profilo rischio-beneficio favorevole rispetto a capecitabina più lapatinib o al trattamento scelto dal medico.

Data la sua attività, i ricercatori hanno pensato che il farmaco potesse fornire un beneficio anche ai pazienti che al momento della chirurgia presentavano ancora residui di malattia nel campione mammario resecato o nei linfonodi ascellari dopo aver completato il trattamento neoadiuvante a base di trastuzumab. Inoltre, uno studio precedente di fase 2 ha mostrato che in pazienti con carcinoma mammario HER2+ in stadio iniziale, la somministrazione di 17 cicli di T-DM1 dopo un regime a base di antracicline è fattibile e non associata a effetti tossici inaccettabili.

Il disegno dello studio KATHERINE
Per testare la validità di quest’ipotesi, Geyer e i colleghi hanno arruolato nello studio KATHERINE 1486 pazienti con carcinoma mammario primario invasivo HER2+, non metastatico, che presentavano una malattia residua invasiva nel seno o nei linfonodi ascellari dopo aver completato il trattamento neoadiuvante con almeno 6 cicli di chemioterapia contenente un taxano (con o senza antraciclina) e almeno 9 settimane di trastuzumab.

«L’Italia ha avuto un ruolo molto importante nello studio KATHERINE, con un totale di 19 centri coinvolti che hanno reclutato in tutto 110 pazienti» ha sottolineato Claudio Zamagni, Direttore della SSD di Oncologia Medica Addarii del Policlinico S. Orsola -Malpighi di Bologna e coordinatore dei centri italiani partecipanti allo studio.

Le caratteristiche dei partecipanti erano ben bilanciate nei due bracci dello studio. Nell'intero campione, l'età mediana era di 49 anni, i tre quarti dei pazienti erano bianchi e il 75% aveva un tumore operabile al momento della presentazione; inoltre, tre quarti dei pazienti in entrambi i bracci erano ER-positivi, PR-positivi o entrambe le cose.
Oltre il 76% dei pazienti era stato trattato in precedenza con antracicline. In entrambi i bracci, la terapia neoadiuvante anti-HER2 era stata fatta con il solo trastuzumab in circa l'80% dei casi, con trastuzumab più pertuzumab nel 19% e con trastuzumab più altre terapie anti-HER2 (neratinib, dacomitinib, afatinib e lapatinib) nel restante 1%.

I partecipanti sono stati assegnati in parti uguali entro 12 settimane dall'intervento al trattamento adiuvante con T-DM1 (3,6 mg/kg) oppure trastuzumab (6 mg/kg), entrambi somministrati ogni 3 settimane per 14 cicli.

L’endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS), definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la comparsa di una recidiva di carcinoma mammario invasivo o il decesso per qualsiasi causa, mentre gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OS).

Rischio di recidiva o decesso ridotto del 50% con T-DM1
Nella popolazione studiata, dopo 3 anni di osservazione (follow-up mediano: 41 mesi) il trattamento adiuvante con T-DM1 ha mostrato di ridurre in modo significativo, del 50%, il rischio di recidiva di malattia invasiva o decesso (HR 0,50; IC 95% 0,39-0,64; P < 0,0001) rispetto a trastuzumab.

I dati mostrano che in questo lasso di tempo il 12,2% dei pazienti trattati con TDM-1 ha sviluppato una recidiva a fronte del 22,2% dei pazienti trattati con trastuzumab  una riduzione, quindi, del 10% nel braccio trattato con il farmaco sperimentale  e il tasso di iDFS a 3 anni è risultato rispettivamente dell’88,3% contro 77%.

«Un dato molto incoraggiante se si pensa che ogni anno in Italia 8000 donne ricevono una nuova diagnosi di tumore al seno HER2 positivo, una delle forme più aggressive di carcinoma mammario. Di queste, circa 3000 sono a maggior rischio di recidiva», ha sottolineato un altro degli autori italiani dello studio Pierfranco Conte, Ordinario di Oncologia Medica all’Università di Padova e Direttore dell’Oncologia Medica 2 presso l’Istituto Oncologico Veneto IRCCS.

Da notare che il beneficio di TDM-1 rispetto a trastuzumab è stato dimostrato in diversi sottogruppi chiave di pazienti. Il farmaco sperimentale, infatti, ha migliorato l’iDFS indipendentemente dall’espressione o meno di recettori ormonali, dalla presenza o meno di malattia residua nei linfonodi dopo il trattamento neoadiuvante e dal tipo di regime neoadiuvante anti-HER2 ricevuto (trastuzumab da solo oppure con almeno un altro agente anti-HER2).

Nessuna sorpresa sul fronte della sicurezza
Il profilo di sicurezza di trastuzumab emtansine è risultato coerente con quello osservato negli studi precedenti e non sono stati riportati eventi avversi nuovi o imprevisti.

L’incidenza degli eventi avversi è risultata superiore nel braccio trattato con T-DM1, ma Geyer ha spiegato che quest’aumento era previsto e che in ogni caso gli effetti avversi sono stati lievi (di grado 1/2) e gestibili.
L’incidenza degli eventi avversi di grado ≥ 3 è risultata del 25,7% nel braccio trattato con T-DM1 contro 15,4% nel braccio trattato con trastuzumab, mentre quella delle interruzioni del trattamento correlate a eventi avversi rispettivamente del 18% contro 2,1%

Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 sono stati diminuzione della conta piastrinica (5,7% con T-DM1 contro 0,3% con trastuzumab), ipertensione (rispettivamente 2% contro 1,2%), neuropatia sensoriale periferica (1,4% contro 0), diminuzione della conta dei neutrofili (1,2% contro 0,7%), ipopotassiemia (1,2% contro 0,1%), affaticamento (1,1% contro 0,1%) e anemia (1,1% contro 0,1%).

I commenti degli esperti
«Lo studio KATHERINE indica chiaramente che la maggior parte dei pazienti con tumore al seno HER2+ dovrebbe essere sottoposto a una terapia medica neoadiuvante, prima di essere avviata all’intervento» ha commentato De Laurentiis.

«Fare la terapia neodiuvante è importante perché la risposta che si ottiene dà una chiara indicazione della sensibilità al trattamento. Se l’analisi del pezzo operatorio mostra ancora la presenza di malattia residua, significa che il paziente ha un rischio di recidiva aumentato e ciò suggerisce di provare a cambiare terapia nella fase post-chirurgica, sostituendo trastuzumab con T-DM1» ha aggiunto il professore.

«Questa nuova opzione terapeutica ci pone di fronte ad un vero e proprio cambio di paradigma perché per la prima volta nel tumore HER2+ è possibile personalizzare la terapia sulla base della risposta patologica riscontrata: l'importante novità che ne deriva per la pratica clinica è che nei pazienti con carcinoma mammario HER2+ useremo sempre di più la terapia neoadiuvante preoperatoria come strategia prioritaria» ha ribadito Zamagni.

«C’è un’attenzione altissima nei confronti dei pazienti con un cancro HER2+ in fase precoce, perché è questa la finestra critica nella quale il tumore può essere trattato efficacemente. Avere a disposizione un farmaco efficace e mirato ci permette di personalizzare e migliorare le cure per i pazienti con residuo patologico, riducendo in modo significativo il loro rischio di recidiva, nella prospettiva di un sempre maggior numero di guarigioni» ha concluso l’oncologo.

G. von Minckwitz, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. New Engl. J Med. 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1814017
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