Oncologia-Ematologia Congresso ESMO 2020

Carcinoma mammario HR+/HER2- in fase avanzata: la combinazione palbociclib/fulvestrant migliora la sopravvivenza libera da progressione. #ESMO20

Nelle pazienti con tumore della mammella metastatico HR+/HER2-, ormono-sensibile, una terapia di prima linea con la combinazione di fulvestrant più l'inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) palbociclib migliora il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a un anno rispetto al solo fulvestrant. È questo il risultato principale della prima analisi dello studio di fase 2 FLIPPER, presentata al congresso virtuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Nelle pazienti con tumore della mammella metastatico HR+/HER2-, ormono-sensibile, una terapia di prima linea con la combinazione di fulvestrant più l’inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) palbociclib migliora il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a un anno rispetto al solo fulvestrant. È questo il risultato principale della prima analisi dello studio di fase 2 FLIPPER, presentata al congresso virtuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

La combinazione oggetto di studio si è associata, inoltre, a un miglioramento della PFS mediana, del tasso di risposta obiettiva (ORR) e del tasso di beneficio clinico (CBR), a fronte di un profilo di tossicità gestibile.

«Questi dati provano la superiorità di fulvestrant e palbociclib rispetto al solo fulvestrant per il trattamento di prima linea delle pazienti con malattia ormono-sensibile» ha commentato l’autore che ha presentato i dati, Joan Albanell, dell’Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques di Barcellona.

Il precedente dello studio PALOMA-3
L'efficacia dell’associazione di fulvestrant e palbociclib era stata già testata nello studio di fase 3 PALOMA-3, che ne aveva dimostrato la superiorità, rispetto al solo fulvestrant, nel migliorare la sopravvivenza globale (OS) delle pazienti con tumore mammario metastatico HR+/HER2- andate incontro a una progressione della malattia o recidivate durante una precedente terapia ormonale.

Questo trial non contemplava, tuttavia, le pazienti con malattia ormono-sensibile; nello studio FLIPPER, dunque, gli autori hanno voluto indagare il beneficio dell’aggiunta di palbociclib a fulvestrant nel setting della terapia di prima linea e anche in questa tipologia di pazienti.

Lo studio FLIPPER
Tuttora incorso, lo studio FLIPPER è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, con placebo e in doppio cieco, nel quale sono state arruolate 189 donne in post-menopausa e con performance status (PS) ECOG compreso tra 0 e 2, che avevano un tumore mammario HR+/HER2- metastatico e ormono-sensibile. Quest’ultima caratteristica viene definita dallo sviluppo di una recidiva dopo una terapia adiuvante ormonale durata almeno 5 anni e un intervallo libero da malattia di almeno 12 mesi, oppure da una malattia metastatica de novo. Inoltre, le pazienti non dovevano avere ricevuto nessuna precedente terapia per la malattia metastatica.

Le partecipanti sono state assegnate casualmente e secondo un rapporto 1:1 a un trattamento con l’associazione di fulvestrant e palbociclib oppure con fulvestrant più un placebo. Fulvestrant è stato somministrato alla dose di 500 mg nei giorni 1 e 15 del primo ciclo, e in seguito ogni 28 giorni, mentre palbociclib alla dose di 125 mg per 3 settimane, seguite da una settimana di sospensione, in cicli di 28 giorni.

Il trattamento è stato portato avanti fino all’insorgenza di una progressione di malattia, al peggioramento dei sintomi, al manifestarsi di tossicità inaccettabili, al decesso della paziente o al suo ritiro volontario.

Le partecipanti sono state stratificate all’inizio dello studio in base al tipo di metastasi (viscerali vs non viscerali) e al tipo di recidiva: nuova progressione metastatica vs progressione in una sede già interessata da metastasi.

La PFS a un anno rappresentava l’endpoint primario del trial, mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS mediana, l’OS, l’ORR, il CBR, l’OS a uno e 2 anni, la sicurezza e tollerabilità e la qualità della vita legata alla salute (HRQoL). I ricercatori hanno inoltre cercato di individuare biomarcatori di risposta, monitoraggio o resistenza al trattamento.

Sede di metastasi più frequente, lo scheletro
Le caratteristiche delle pazienti e della malattia al basale sono risultate ben bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana è risultata di 64 anni (range: 38-82) e il 54% delle pazienti presentava un valore di PS pari a 1. All’inizio dello studio, il 54,5% aveva una malattia recidivante, il 60,3% presentava una malattia viscerale e il 67,2% aveva lesioni misurabili.

Le più frequenti sedi metastatiche sono risultate lo scheletro (67,7%), i linfonodi (53%), il seno (35,4%) e il polmone (34%). Inoltre, circa il 20% delle donne presentava metastasi in almeno quattro diverse sedi.

L'81,5% delle pazienti era positivo per i recettori di estrogeni e progesterone; nei casi restanti la malattia era positiva per i recettori degli estrogeni e negativa per quelli del progesterone. Inoltre, il 59,3% del campione presentava un tumore luminale B e il 40,7% un tumore luminale A.

Il 39,2% delle pazienti era stato sottoposto alla chemioterapia adiuvante; e per il trattamento del tumore in stadio iniziale il 37% aveva ricevuto tamoxifene e il 41,3% un inibitore dell’aromatasi. L’intervallo libero da malattia era superiore a 3 anni nel 40,2% dei casi.

Miglioramento significativo della PFS con la combinazione palbociclib-fulvestrant
Dopo una mediana di follow-up pari a 28,6 mesi (range: 1,5-44,8) il tasso di PFS a un anno è risultato dell’83,5% per il gruppo sperimentale, contro il 71,9% per il gruppo di controllo (HR 0,55; IC all’80% 0,36-0,83; P = 0,064).

La PFS mediana è risultata di 31,8 mesi con la combinazione dei due farmaci e 22 mesi con il solo fulvestrant (HR aggiustato 0,52; IC all’80% 0,39-0,68; P = 0,002).

Nel sottogruppo di pazienti con malattia viscerale trattate con palbociclib e fulvestrant, la PFS mediana è risultata di 30,9 mesi, contro 19,4 mesi per il gruppo trattato con fulvestrant e placebo (HR 0,53; IC all’80% 0,38-0,73; P = 0,013). Dopo un anno, il tasso di PFS è risultato pari all’81,8% per la terapia combinata, contro il 69,6% della monoterapia (HR 0,55; IC all’80% -0,33-0,92; P = 0,1397).

Tra le pazienti con malattia non viscerale, invece, la PFS mediana è risultata di 33,5 mesi con la terapia combinata, a fronte di 25,6 mesi nel gruppo trattato con fulvestrant in monoterapia (HR 0,60; IC all’80% 0,38-0,94; P = 0,148), mentre il tasso di PFS a un anno è risultato rispettivamente dell’85,9% contro 75,4% (HR 0,54; IC all’80% 0,26-1,01; P = 0,2688).

Nel sottogruppo di pazienti con metastasi de novo, la PFS mediana è risultata di 33,4 mesi per la combinazione pabociclib-fulvestrant e 16,4 mesi per il solo fulvestrant (HR: 0,30; IC all’80% 0,20-0,45; P < 0,001), con un tasso di PFS a un anno rispettivamente del 90,5% contro 60,2% (HR 0,20; IC all’80% 0,10-0,41; P = 0,004).

Tra le pazienti con malattia recidivante, infine, la PFS mediana è risultata di 30,5 mesi nel braccio sperimentale e 27,3 mesi nel braccio di controllo (HR 0,89; IC all’80% 0,62-1,28; P = 0,679), con un tasso di PFS a un anno rispettivamente dell’80,8% contro 77,3% (HR 1,21; IC all’80% 0,69-2,12; P = 1).

A commento di questi dati, Albanell ha detto che «In questi studi esplorativi, i risultati generano ipotesi e devono essere interpretati come tali».

I dati relativi alla OS non sono stati presentati durante il congresso ESMO in quanto non maturi al momento del cut off.

Dati a favore di palbociclib-fulvestrant nella maggior parte dei sottogruppi
La maggior parte delle analisi di sottogruppo ha dato risultati a favore dell’aggiunta di palbociclib a fulvestrant. Le pazienti che hanno mostrato di ottenere benefici particolari dall’aggiunta dell’inibitore di CDK4/6 al farmaco ormonale sono risultate quelle con PS ECOG pari a 1, quelle con malattia metastatica de novo, quelle con metastasi multiple, quelle con positività per i recettori del progesterone e quelle con malattia luminale di tipo A.

La combinazione palbociclib-fulvestrant ha migliorato anche gli endpoint secondari rispetto al solo fulvestrant.

L’ORR è risultato del 68,3% nel gruppo sperimentale e 42,2% nel gruppo di controllo (OR 2,9; IC all’80% 1,79-4,62; P = 0,004).
Il CBR, definito dagli autori come l’insieme delle risposte al trattamento più le stabilizzazioni della malattia per almeno 24 settimane, è risultato pari al 90,4% con l’associazione di palbociclib e fulvestrant e 80% con il solo fulvestrant.

Profilo di sicurezza e tollerabilità 
Eventi avversi correlati al trattamento si sono manifestati nell’89,4% delle pazienti trattate con la terapia combinata e nel 62,1% di quelle del gruppo di confronto. Inoltre, circa il 15% delle pazienti del gruppo sperimentale ha interrotto l’assunzione di palbociclib e il 4,3% quella di entrambi i farmaci, a fronte di un tasso di interruzione del trattamento pari al 4,2% nel gruppo di controllo.
Eventi avversi gravi sono stati riportati nel 26,6% delle pazienti trattate con la terapia combinata, contro il 20% con la monoterapia. Nel gruppo sperimentale, inoltre, si sono verificati due decessi, non attribuiti, tuttavia, al trattamento.

Nel gruppo sperimentale, gli eventi avversi ematologici più frequenti correlati al trattamento sono stati neutropenia (68,1%), leucopenia (26,6%) linfopenia (14,9%) e anemia (3,2%), tutti di grado 3/4, ma non si sono registrati casi di neutropenia febbrile.
Gli effetti indesiderati di tipo non ematologico più frequenti sono stati stanchezza (12,8%), diarrea (3,2%), stipsi (3,2%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (3,2%), di grado dal 2 al 4. Nel gruppo sperimentale, inoltre, sono stati riportati tre casi di polmonite e due eventi tromboembolici.

Bibliografia
J. Albanell, et al. GEIMAC and CANCER TRIAL IRELAND. GEICAM/2014-12 (FLIPPER) study: First analysis from a randomized phase II trial of fulvestrant (F)/palbociclib (P) versus (vs.) F/placebo (PL) as first-line therapy in postmenopausal women with HR (Hormone Receptor)+/HER2– endocrine sensitive advanced breast cancer (ABC). Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325.
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