Oncologia-Ematologia Congresso ASCO 2020

Carcinoma mammario metastatico ER+/HER2: dati incoraggianti con SAR439859, nuovo farmaco orale degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD). #ASCO2020

Nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo al recettore degli estrogeni (ER) e negativo al recettore di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) e pesantemente pretrattate, il nuovo degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) orale, conosciuto per ora con la sigla SAR439859, ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e un'efficacia comparabile a quella di fulvestrant (capostipite della classe dei SERD) quando utilizzato in pazienti non trattate in precedenza con farmaci mirati. Č quanto emerso da uno studio di fase 1/2 presentato al meeting (virtuale) dell'American Society of Medical Oncology (ASCO) 2020.

Nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo al recettore degli estrogeni (ER) e negativo al recettore di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) e pesantemente pretrattate, il nuovo degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) orale, conosciuto per ora con la sigla SAR439859, ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e un’efficacia comparabile a quella di fulvestrant (capostipite della classe dei SERD) quando utilizzato in pazienti non trattate in precedenza con farmaci mirati. È quanto emerso da uno studio di fase 1/2 presentato al meeting (virtuale) dell’American Society of Medical Oncology (ASCO) 2020.

I risultati di efficacia del farmaco sperimentale nelle donne non pretrattate con SERD o inibitori di CDK4/6 o inibitori di mTOR, si sono dimostrati superiori rispetto a fulvestrant e supportano il suo sviluppo in linee di trattamento precedenti.

Il disegno dello studio
Lo studio è stato disegnato per valutare efficacia, sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica di SAR439859 somministrato come monoterapia nelle coorti di incremento progressivo della dose (parte A) e nella coorte di espansione (parte B) o in combinazione con l’inibitore di CDK 4/6 palbociclib nelle coorti di incremento progressivo della dose (parte C) e nella coorte di espansione (parte D).

All’ASCO2020 sono stati presentati i risultati relativi alle pazienti trattate con una dose uguale o superiore a 150 mg di SAR439859, somministrata una volta al giorno, nelle coorti delle parti A e B dello studio.

Le pazienti erano in menopausa, presentavano un tumore al seno metastatico ER+/HER2- ed erano state pretrattate per un periodo uguale o superiore ai 6 mesi con la terapia endocrina standard. Inoltre, potevano essere arruolate anche le donne con malattia avanzata pretrattate con la chemioterapia o con farmaci mirati.

Le partecipanti sono state trattate con SAR439859 ≥ 150 mg (nella parte A) o alla dose raccomandata (400 mg nella parte B).
Lo studio ha coinvolto in totale 62 pazienti, 13 nella parte A e 49 nella parte B. L’età mediana delle partecipanti era di 63 anni (range 37-88) e le pazienti avevano un ECOG performance status pari a 0 (il 59,7%) o 1 (il 40,3%). Il 93,5% presentava una malattia viscerale. Inoltre, tutte erano state pretrattate con la terapia endocrina standard, il 74,2% con farmaci mirati (CDK4/6 o inibitori di mTOR) e il 48,4% con tre o più linee di trattamento nel setting di malattia avanzata.

Risultati di efficacia
Complessivamente, nelle 59 pazienti valutabili per l’efficacia, il tasso di risposta obiettiva (ORR, valutato secondo i criteri RECIST v1,1) è risultato pari al 6,8% (IC al 90% 2,3-14,8%,) e il tasso di beneficio clinico (CBR, dato dall’insieme delle risposte complete o parziali e dalle stabilizzazioni della malattia mantenute per almeno 24 settimane) pari al 35,6% (IC al 90% 25,1 – 47,1%). I dati sono apparsi simili a quelli osservati con fulvestrant ma nelle donne meno pesantemente pretrattate.

Nel sottogruppo di donne non pretrattate con SERD o con inibitori di CDK4/6 o di mTOR (14 pazienti), l’ORR è risultato pari al 21,4% ((IC al 90% 6,1 – 46,6%) e il CBR pari al 64,3% ((IC al 90% 39,0 – 84,7%), dati, questi, sostanzialmente superiori alla performance storica di fulvestrant.

Il CBR è risultato simile nelle 28 pazienti con mutazioni di ESR1 e in quelle (30) con il gene wild-type.



Ulteriore test nelle donne con tumore avanzato, già esposte alla terapia endocrina
All’ASCO2020 è stato presentato anche lo studio randomizzato di fase 2, disegnato per valutare efficacia e sicurezza di SAR439859 rispetto alla monoterapia endocrina nelle donne in pre e post menopausa (o uomini), con carcinoma mammario ER+/HER2- localmente avanzato o metastatico, precedentemente esposte alla terapia ormonale. Il trial è  in fase di arruolamento.

Le pazienti (n=282) saranno assegnate al trattamento con il farmaco sperimentale alla dose di 400 mg/die o alla terapia ormonale (fulvestrant, tamoxifene o inibitori dell’aromatasi), a discrezione del medico. Il trattamento proseguirà fino alla comparsa di episodi di tossicità inaccettabile, alla progressione della malattia o, eventualmente al decesso, per un massimo di 28 cicli.

L’endpoint primario dello studio sarà la sopravvivenza libera da progressione (valutata in base RECIST 1,1), mentre gli endpoint secondari includeranno la sopravvivenza globale, l’ORR, la durata della risposta, il CBR, la farmacocinetica, la qualità della vita e la sicurezza.

SAR439859 valutato come terapia preoperatoria
Al congresso è stato presentato anche il disegno di uno studio di fase 2, randomizzato e in aperto, ancora in fase di arruolamento, disegnato per valutare se il farmaco ha una attività antiproliferativa migliore rispetto all’inibitore dell’aromatasi, letrozolo, misurata mediante Ki67.

Lo studio coinvolgerà 126 pazienti in post menopausa con carcinoma mammario ER+/HER2- che devono essere sottoposte immediatamente alla chirurgia (stadio I, II o stadio III operabile), aventi un performance status ECOG pari a 0 o 1 e livelli dell’indice di proliferazione cellulare Ki67 ≥ 15%. Il biomarcatore Ki67 esprime la percentuale di cellule tumorali che hanno la potenzialità di duplicarsi.

Saranno, invece, escluse dall’arruolamento le donne con disturbi che potrebbero potenzialmente compromettere l’assorbimento dei farmaci e quelle sottoposte a precedenti terapie per il tumore del seno (letrozolo o terapia nell’anno precedente l’inclusione nello studio).

Le partecipanti saranno trattate con il farmaco sperimentale alla dose di 400 mg/die o 200 mg/die, oppure con letrozolo alla dose da 2,5 mg/die, per 14 giorni e l’ultima dose verrà somministrata il giorno prima dell’intervento chirurgico. Al basale e durante la chirurgia verranno prelevati campioni bioptici per valutare i biomarcatori.

 L’endpoint principale dello studio sarà la variazione del Ki67 dopo 14 giorni di trattamento rispetto al basale, mentre gli endpoint secondari includeranno la percentuale di pazienti con una riduzione ≥ 50% del Ki67, la variazione dell’espressione di ER per valutarne la degradazione e il profilo di sicurezza del farmaco.

Risultati di sicurezza
Il 61,3% delle partecipanti ha presentato eventi avversi correlati al trattamento e tutti di grado 1-2. I più frequenti sono stati vampate di calore (16,1%), stipsi e artralgia (entrambi 9,7%), diminuzione dell'appetito, vomito, diarrea, nausea (8,1% ciascuno), fatigue (6,5%).

Da notare che nessuna paziente ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi correlati al trattamento.

Che cosa sono i SERD e SAR439859
I farmaci che bloccano la produzione di estrogeni o che ne inibiscono il recettore rappresentano la terapia di prima linea del carcinoma mammario ER+. Tuttavia, lo sviluppo di resistenza alle terapie endocrine, soprattutto quando la malattia è avanzata, ostacola il raggiungimento di una risposta clinica duratura. Tra i possibili meccanismi implicati nella comparsa di resistenza, un ruolo critico è svolto dalle mutazioni nel dominio di legame del recettore, che lo rendono trascrizionalmente attivo anche in assenza del ligando endogeno.

Studi preclinici hanno suggerito che le molecole in grado di eliminare l’espressione di ER-alfa, come i degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD), possono dimostrarsi particolarmente utili nel trattamento dei tumori al seno che hanno mostrato una progressione durante la terapia con tamoxifene e/o inibitori dell'aromatasi.

Fulvestrant è il capositipite della classe dei SERD. Il farmaco è dotato non solo di un’azione antagonista, ma anche di un’azione degradativa del recettore ER-alfa, quest’ultima mediata dal proteasoma. A causa della sua scarsa biodisponibilità orale, dovuta a un’insufficiente solubilità, fulvestrant deve essere somministrato per via intramuscolare. Queste sue limitazioni farmacocinetiche ne impediscono un ampio utilizzo; tuttavia, l’entità della sua attività clinica ha giustificato la ricerca e lo sviluppo di SERD disponibili per via orale, alcuni già in fase clinica. Tra questi SAR439859sviluppato da Sanofi, un potente SERD disponibile per terapia orale, allo studio come terapia per il carcinoma mammario ER+/HER2. SAR439859 blocca l'estradiolo che si lega al ER promuovendone l'inattivazione e la degradazione (degradazione del ER fino al 98% a concentrazioni nanomolari). Ha inoltre una maggiore attività antiproliferativa rispetto a fulvestrant e ha dimostrato attività antitumorale nei pazienti indipendentemente dallo stato di mutazione del recettore 1 degli estrogeni (ESR1).

Campone, et al. Phase 1/2 study of SAR439859, an oral selective estrogen receptor degrader (SERD), in estrogen receptor-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) metastatic breast cancer (mBC) (TED14856 - Part A and B data). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 1070).
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Campone, et al. Phase 2 preoperative window study of SAR439859 versus letrozole in post-menopausal women with newly diagnosed estrogen receptor-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) breast cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr TPS1108).
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S.M. Tolaney, et al. Phase 2 trial of SAR439859 vs endocrine monotherapy in pre- and post-menopausal, estrogen receptor-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2−), locally advanced or metastatic breast cancer (BC) with prior exposure to hormonal therapies. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr TPS1107).
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