La terapia del carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi (HR+) e HER2 negativo (HER2-) continua a essere oggetto di molta ricerca.
Alla 42nd Annual Miami Breast Cancer Conference è stato presentato lo studio di fase 2 ALISCA-Breast1 (NCT06369285) che sta attualmente valutando l’efficacia e la sicurezza di alisertib (MLN8237), un inibitore selettivo di Aurora A chinasi (AURKA), in combinazione con terapia endocrina in pazienti con carcinoma mammario recidivante o metastatico precedentemente trattate con almeno due linee di terapia endocrina.

Meccanismo d’azione di MLN8237
MLN8237è una piccola molecola somministrata per via orale, progettata per inibire selettivamente AURKA, una proteina chiave nella regolazione della mitosi cellulare. L’inibizione di AURKA provoca anomalie nella formazione del fuso mitotico, difetti nella divisione cellulare e, in ultima analisi, la morte delle cellule tumorali. Studi precedenti hanno evidenziato un’associazione tra elevata espressione di AURKA e una prognosi sfavorevole in diverse neoplasie, compreso il carcinoma mammario.

Dati preliminari e risultati attesi
Risultati precedenti derivanti dallo studio TBCRC041 (NCT02860000), che ha esaminato MLN8237 in monoterapia e in combinazione con fulvestrant in pazienti con carcinoma mammario metastatico resistente alla terapia endocrina, hanno riportato un tasso di risposta globale (ORR) del 19,6% con MLN8237in monoterapia e del 20% in combinazione con fulvestrant. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 5,4 mesi e 5,6 mesi, rispettivamente.

Tra gli eventi avversi di grado 3 o superiore osservati in TBCRC041 figurano neutropenia, anemia e leucopenia, indicando la necessità di ulteriori valutazioni sulla sicurezza e la tollerabilità del farmaco in combinazione con la terapia endocrina.

Disegno dello studio ALISCA-Breast1
Lo studio ALISCA-Breast1 prevede l’arruolamento di 150 pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- recidivante o metastatico non candidabili a terapia curativa. I criteri di inclusione richiedono la progressione della malattia dopo almeno due linee di terapia endocrina, di cui una associata a un inibitore di CDK4/6. È inoltre necessario che le pazienti abbiano una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, uno stato di performance ECOG pari a 0 o 1 e funzioni ematologiche, epatiche e renali adeguate.

Le pazienti vengono randomizzate in un rapporto 1:1:1 a ricevere MLN8237in tre diversi dosaggi orali: 50 mg, 40 mg o 30 mg due volte al giorno. La somministrazione avviene nei giorni 1-3, 8-10 e 15-17 di ciascun ciclo di 28 giorni, in associazione con una terapia endocrina selezionata dallo sperimentatore tra anastrozolo, exemestano, fulvestrant, letrozolo o tamoxifene. Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità non tollerabile o alla decisione della paziente di interrompere la terapia.

Gli endpoint primari dello studio comprendono la determinazione del dosaggio ottimale di MLN8237 in combinazione con la terapia endocrina, basandosi sulla frequenza di eventi avversi secondo i criteri NCI CTCAE v5.0. Tra gli endpoint secondari, invece, figurano il tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DOR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Lo studio prevede inoltre la valutazione di biomarcatori correlati all’efficacia del trattamento e l’aggiornamento del profilo farmacocinetico di MLN8237.

Prospettive future
L’arruolamento per ALISCA-Breast1 è attualmente in corso in circa 50 centri tra Stati Uniti ed Europa, con un’analisi intermedia prevista dopo che 75 pazienti avranno completato almeno due valutazioni della malattia o presentato una progressione documentata. La durata stimata dello studio è di 56 mesi, con l’obiettivo di fornire nuove evidenze sull’impiego di MLN8237 nella gestione del carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-.

Se i dati confermeranno i benefici della combinazione con la terapia endocrina, MLN8237potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per le pazienti con malattia avanzata, contribuendo a migliorare la loro prognosi e la qualità di vita.

Bibliografia
Advani P, Braga S, Brufsky A, et al. ALISertib in combination with endocrine therapy in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative recurrent or metastatic breast cancer: the phase 2 ALISCA-Breast1 study. Presented at: 42nd Annual Miami Breast Cancer Conference. March 6-9, 2025; Miami Beach, FL. Poster 105.

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