Oncologia-Ematologia

Carcinoma mammario metastatico triplo negativo, incoraggianti risultati dai nuovi anticorpi coniugati

Quattro nuovi anticorpi coniugati a farmaci (ADC) hanno mostrato tassi elevati di risposta nelle pazienti fortemente pretrattate con carcinoma mammario metastatico e gli studi in corso che mirano all'identificazione di nuovi marcatori cellulari potrebbero espandere ulteriormente l'utilitą clinica di queste molecole.

Quattro nuovi anticorpi coniugati a farmaci (ADC) hanno mostrato tassi elevati di risposta nelle pazienti fortemente pretrattate con carcinoma mammario metastatico e gli studi in corso che mirano all’identificazione di nuovi marcatori cellulari potrebbero espandere ulteriormente l’utilità clinica di queste molecole.

E’ quanto affermato da Aditya Bardia della Precision Medicine Metastatic Breast Cancer Clinic, Massachusetts General Hospital Cancer Center, in occasione della Miami Breast Cancer Conference.

Ci sono diversi ADC in fase di sviluppo che hanno come target i marcatori cellulari del carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) come TROP-2, LIV1, HER2 e HER3. Questi ADC sono costituiti da un anticorpo ad elevata affinità legato a una molecola citotossica. Questi anticorpi si legano all'antigene bersaglio e vengono interiorizzati dalla cellula, dove la molecola citotossica viene degradata dal lisosoma rilasciando il composto che causa l’apoptosi.

"Abbiamo visto un tasso di risposta dal 30 al 40% con questi farmaci coniugati, ma possiamo arrivare fino al 50%, 60%, 70%, 80% e migliorare ulteriormente gli esiti delle pazienti con tumore al seno metastatico".

Sacituzumab Govitecan
Sacituzumab govitecan ha come bersaglio TROP-2 e rilascia nella cellula SN-38, il metabolita attivo dell'irinotecan. In uno studio di fase I/II a braccio singolo, in aperto, Bardia insieme ad altri ricercatori ha scoperto che l’anticorpo coniugato porta a risposte oggettive durature nelle pazienti pretrattate con TNBC metastatico, con episodi di mielotossicità come principale effetto avverso.

Lo studio comprendeva 108 pazienti con TNBC, la maggior parte delle quali presentava metastasi viscerali (80%). Il tempo medio tra la diagnosi di malattia metastatica e il trattamento era di 1,5 anni. Sacituzumab govitecan è stato somministrato a 10 mg/kg nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 28 giorni. Nel complesso, 57 pazienti avevano un'espressione da moderata (2+) a forte (3+) di TROP-2 dalle indagini di immunohistochimica e 5 avevano un’espressione debole o assente del marcatore. I dati non erano disponibili per le restanti pazienti.

Nei risultati pubblicati sul New England Journal of Medicine, con un follow-up mediano di 9,7 mesi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 33,3% (95% IC, 24,6%-43,1%), con una durata mediana della risposta (DOR) di 7,7 mesi (95% IC, 4,9-10,8). Il tasso di beneficio clinico (ORR più malattia stabile) è stato del 45,4%. Da una revisione centrale indipendente in cieco, l'ORR è stato del 34,3% (95% IC, 25,4%-44,0%) e la durata mediana della risposta (DOR) è stata di 9,1 mesi (95% IC, 4,6-11,3).

La sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) è stata di 5,5 mesi (95% IC, 4,1-6,3). Il tasso stimato di PFS a 6 mesi era del 41,9%. A 12 mesi, il tasso di PFS con govitecan sacituzumab è stato stimato al 15,1%. La sopravvivenza globale mediana (OS) era di 13,0 mesi (95% IC, 11,2-13,7), con un tasso stimato di OS a 6 mesi del 78,5% e una stima a 12 mesi del 51,3%.

Sulla base di questi risultati, nel dicembre 2019 l’FDA ha accettato la richiesta di approvazione per sacituzumab govitecan per il trattamento delle pazienti con TNBC metastatico che hanno ricevuto almeno due terapie precedenti per la malattia metastatica.
Lo studio di fase III ASCENT (NCT02574455) sta attualmente valutando sacituzumab govitecan in confronto al trattamento scelto dal medico per le pazienti con TNBC metastatico. Lo studio, che ha arruolato 529 pazienti, dovrebbe riportare i risultati nel corso del 2020.

Ladiratuzumab vedotin
L'ADC ladiratuzumab vedotin (SGN-LIV1A) è costituito da un anticorpo anti-LIV-1 associato a un farmaco che distrugge i microtubuli. In uno studio di fase I presentato nel 2017, l'ORR con il farmaco era del 25% (15 su 60 pazienti). La PFS mediana è stata di 11,0 settimane (6,1-12,1) e la durata mediana della risposta è stata di 13,3 settimane (95% CI, 5,3-19,1).

Il farmaco è in corso di valutazione in uno studio di fase I in pazienti con TNBC metastatico che hanno ricevuto regimi citotossici ≥2 nel setting non resecabile, localmente avanzato o metastatico (NCT01969643).

Al San Antonio Breast Cancer Symposium 2019 sono stati presentati i risultati di uno studio di fase Ib/II per la combinazione di ladiratuzumab vedotin e l'inibitore di PD-1 pembrolizumab in pazienti con TNBC localmente avanzato o metastatico. Nello studio, su 26 pazienti valutabili, l'ORR era del 54% con la combinazione dei farmaci (95% CI, 33,4%-73,4%). Bardia ha osservato che la maggioranza delle pazienti (>90%) trattate con la combinazione ha registrato un certo livello di riduzione delle dimensioni del tumore.

La combinazione con ladiratuzumab vedotin continua ad essere valutata in uno studio di fase I/II. L'obiettivo di arruolamento per lo studio è di 97 pazienti e la data di completamento stimata è fissata per maggio 2020 (NCT03310957).

Trastuzumab deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu), è un nuovo ADC composto da tre componenti: un anticorpo monoclonale anti-HER2, IgG1 umanizzato, con la stessa sequenza di aminoacidi di trastuzumab; un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell'exatecano; e un linker a base di tetrapeptidi.

Bardia ha spiegato che la molecola che lega HER2 è stata valutata in diversi studi. Nel dicembre 2019, l'agente è stato approvato dall’FDA per il trattamento di pazienti adulte con tumore al seno non resecabile o metastatico HER2-positivo, che hanno ricevuto ≥2 regimi precedenti a base di anti-HER2 in sede metastatica.

L'approvazione del farmaco si è basata sui risultati dello studio di fase II DESTINY-Breast01 (NCT03248492). Nello studio, trastuzumab deruxtecan ha indotto un ORR confermato del 60,3% (95% CI, 52,9%-67,4%), con un tasso di risposta completa del 4,3% e un tasso di risposta parziale del 56%. Gli ORR sono stati coerenti tra i sottogruppi, compresi quelli con un precedente trattamento con pertuzumab (Perjeta) e quelli con ≥3 regimi precedenti.

Sessantasette pazienti hanno avuto una malattia stabile (36,4%) e tre hanno sviluppato una malattia progressiva (1,6%). Due pazienti non erano valutabili. La durata media della risposta (DOR) è stata di 14,8 mesi (95% IC, 13,8-16,9) con trastuzumab deruxtecan-nxki e il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato del 97,3% (95% IC, 93,8%-99,1%). Il tempo mediano di risposta è stato di 1,6 mesi (95% IC, 1,4-2,6).

Dopo un follow-up mediano di 11,1 mesi (range, 0,7-19,9), la PFS era di 16,4 mesi (95% IC, 12,7 non valutabile). La PFS mediana in 24 pazienti con metastasi cerebrali al basale era di 18,1 mesi (95% IC, 6,7-18,1). La sopravvivenza mediana complessiva non è stata raggiunta (95% IC, NE-NE).

U3-1402
La sovraespressione di HER3 nel cancro al seno è associata a una diminuzione della sopravvivenza e attualmente non esistono terapie approvate per HER3, il che rende la molecola un bersaglio di estremo interesse. A tal fine, Bardia ha osservato che uno studio in corso di fase I/II (NCT02980341) sta esplorando la sicurezza e l'efficacia dell'ADC U3-1402 in pazienti con tumore al seno con sovraespressione di HER3.

Con un follow-up mediano di 10,5 mesi per 42 pazienti, l'ORR con U3-1402 è stato del 42,9%. Questo includeva un ORR del 40% per le pazienti trattate a una dose di 4 mg/kg e del 60% per quelle trattate a una dose di 6,4 mg/kg. Il tasso di controllo della malattia era del 90,5%, con un DCR dell'86,7% alla dose di 4 mg/kg e del 100% alla dose di 6,4 mg/kg. Inoltre, il DOR non è stato raggiunto in nessun braccio e la PFS mediana tra le dosi era di 8,3 mesi (range, 1,2-15,8).

Bibliografia
1. Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer. N Eng J Med. 2019;380:741-751. doi: 10.1056/NEJMoa1814213.
2. Modi S, Pusztal L, Forero A, et al. Phase 1 study of the antibody-drug conjugate ladiratuzumab vedotin (SGN-LIV1A) in patients with heavily pretreated triple-negative metastatic breast cancer. Poster presented at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, Texas. Poster PD3-14.
3. Han H, Diab S, Alemany C, et al. Open label phase 1b/2 study of ladiratuzumab vedotin in combination with pembrolizumab for first-line treatment of patients with unresectable locally-advanced or metastatic triple-negative breast cancer. December 10-14, 2019; San Antonio, Texas. Poster PD1-06.
4. Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621. doi: 10.1056/NEJMoa1914510.
5. Yonemori K, Masuda N, Takahashi S, et al. Single agent activity of U3-1402, a HER3-targeting antibody-drug conjugate, in HER3-overexpressing metastatic breast cancer: Updated results of a phase 1/2 trial. Ann Oncol. 2019;30(suppl 3): iii47-iii64. doi: 10.1093/annonc/mdz100.