Oncologia-Ematologia

Carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni: fulvestrant più capivasertib prolungano la PFS

La combinazione di fulvestrant e capivasertib ha prolungato la sopravvivenza senza progressione (PFS) rispetto a fulvestrant più placebo nelle pazienti con tumore al seno positivo al recettore degli estrogeni (ER), precedentemente trattate con un inibitore dell'aromatasi. La conferma arriva dallo studio di fase II FAKTION pubblicato su The Lancet Oncology.

La combinazione di fulvestrant e capivasertib ha prolungato la sopravvivenza senza progressione (PFS) rispetto a fulvestrant più placebo nelle pazienti con tumore al seno positivo al recettore degli estrogeni (ER), precedentemente trattate con un inibitore dell’aromatasi. La conferma arriva dallo studio di fase II FAKTION pubblicato su The Lancet Oncology.

Capivasertib (AZD5363) è un potente inibitore orale selettivo di tutte e tre le isoforme della serina/treonina chinasi AKT. Sviluppato da AstraZeneca, il farmaco si trova attualmente in fase III.

"Lo studio FAKTION ha dimostrato che l'aggiunta di capivasertib a fulvestrante porta a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della PFS e dei tassi di risposta in questo gruppo di pazienti. Il trial ha anche mostrato una tendenza a un miglioramento della sopravvivenza complessiva e questo risultato potrebbe diventare statisticamente importante man mano che i dati maturano. È interessante notare che il vantaggio non è limitato a un particolare sottogruppo di pazienti, anche se è in corso un'analisi completa dei biomarcatori. Il profilo di tossicità della combinazione era gestibile, il che significa che il capivasertib sembra essere promettente in combinazione con la terapia ormonale e merita ulteriori indagini in studi di Fase III, ha spiegato Robert H. Jones, dell’Università di Cardiff e del Centro oncologico di Velindre.

“Questo studio è il primo a mostrare l'efficacia di un inibitore di AKT combinato con fulvestrant in questa popolazione di pazienti”, hanno osservato gli autori.

Un totale di 140 pazienti è stato randomizzato a fulvestrante più capivasertib (n = 69) o fulvestrant più placebo (n = 71). Con un follow-up mediano di 4,9 mesi (range, 1,6-11,6), 112 eventi erano valutabili al momento dell'analisi primaria per la PFS. Nel braccio della combinazione, il 71% dei pazienti ha avuto un evento PFS (n = 49) rispetto all'89% del gruppo di controllo (n = 63). I dati sono stati presentati per la prima volta all'incontro annuale ASCO del 2019. La PFS mediana era di 10,3 mesi (95% IC, 5,0-13,2) nel gruppo assegnato alla combinazione contro 4,8 mesi (95% IC, 3,1-7,7) nel gruppo placebo (HR, 0,58; 95% IC, 0,39-0,84). Fulvestrant più capivasertib ha dimostrato una PFS favorevole (2 lati P = .0044; un lato log-rank test P = .0018).

Tra le 99 pazienti che avevano una malattia misurabile è stata osservata una PFS mediana significativamente più lunga di 7,6 mesi con fulvestrant più capivasertib rispetto a fulvestrant più placebo (PFS mediana di 3,2 mesi) (HR, 0,61; 95% CI, 0,39-0,95, P = 0,030). Nelle pazienti con malattia non misurabile, la PFS mediana nel braccio assegnato alla combibazione era di 13,4 mesi (95% IC, 7,7-30,1) contro 7,9 mesi (95% IC, 4,4-10,8) del braccio placebo (HR, 0,47; 95% IC, 0,22-0,99; P = 0,046).

Risposte oggettive sono state osservate nel 29% della popolazione di pazienti assegnate a fulvestrant più capivasertib (n = 20) contro l'8% delle partecipanti assegnate a fulvestrant più placebo (n = 6; odds ratio, 4,42; 95% IC, 1,65-11,84; 2 lati P = 0,0031). Inoltre, il 55% delle pazienti che avevano ricevuto la terapia combinata ha avuto un beneficio clinico (n = 38) rispetto al 41% di quelle a cui era stato somministrato fulvestrant più placebo (n = 29; odds ratio, 1,78; 95% IC, 0,91-3,47, P su due lati = 0,093).

Per le partecipanti con malattia misurabile, risposte oggettive sono state osservate nel 41% della popolazione (n = 20) nel gruppo della combinazione contro il 12% delle pazienti trattate con placebo (n = 6; rapporto dispari, 5,06; 95% IC, 1,81-14,11; P su due lati = 0,0020). La durata mediana della risposta tra le pazienti con malattia misurabile osservata durante un'analisi post-hoc è stata di 7,1 mesi (95% IC, 3,8-9,9) nel gruppo assegnato alla combinazione contro 5,0 mesi (95% IC, 2,7-non raggiunti) nel gruppo placebo.

L'efficacia della combinazione è stata anche studiata in un sottogruppo di partecipanti con e senza alterazioni dei pathway PI3K e PTEN. La PFS mediana osservata tra le pazienti senza alterazioni di PI3K o PTEN era di 10,3 mesi (95% CI, 3,2-13,2) nel gruppo capivasertib e 4,8 mesi (95% CI, 3,0-8,6) nel gruppo placebo. Tra le pazienti con alterazioni PI3K/PTEN, la PFS mediana era di 9,5 mesi (95% IC, 6,6-13,7) nel gruppo capivasertib contro i 5,2 mesi (95% IC, 3,1-8,4) nel gruppo placebo.

La sopravvivenza globale mediana (OS), sebbene ancora immatura dopo 12 mesi di follow-up, è stata di 26,0 mesi (95% IC, 18,4-32,3) con aggiunta di capivasertib contro 20,0 mesi (95% CI, 15,1-21,2) senza (HR, 0,59; 95% CI, 0,34-1,05; 2 lati P = 0,071).

Fulvestrant è stato somministrato per una durata mediana di 9,2 mesi (range, 3,0-14,1) nelle pazienti del gruppo capivasertib e per una durata mediana di 4,6 mesi (range, 2,8-10,5) nel gruppo placebo. Il trattamento capivasertib è durato per una durata mediana di 7,7 mesi (range, 1,5-13,5) nel gruppo assegnato alla combinazione e 4,9 mesi (range, 2,3-10,6) nel gruppo placebo.

Le riduzioni di dose sono state effettuate nel 41% delle pazienti che avevano ricevuto la combinazione e nell'1% di quelli a cui è stato somministrato il placebo. L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi (AE) si è verificata nel 12% delle pazienti nel braccio assegnato alla combinazione (n = 8). Gli AE più frequenti erano rash, diarrea, ipoglicemia, nausea, vomito, afte e sudorazione. Le tossicità più comuni che hanno portato alla riduzione della dose sono state eruzione cutanea (20%), diarrea (12%), nausea o vomito.

Una paziente è deceduta a causa di un'infezione polmonare atipica, potenzialmente correlata al trattamento con capivasertib. Tutti gli altri decessi in entrambi i gruppi erano correlati alla malattia e si sono verificati in 19 pazienti nel gruppo capivasertib e in 31 pazienti nel gruppo placebo.

Jones RH, Casbard A, Carucci M, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION): a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21:345-357. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4.
leggi