Oncologia-Ematologia ASCO 2021

Carcinoma mammario triplo negativo, sacituzumab govitecan conferma i benefici rispetto ai singoli chemioterapici. #ASCO21

Il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) sacituzumab govitecan ha confermato la superiorità in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS) e tasso di risposta complessiva (ORR) rispetto alla chemioterapia, indipendentemente dall'agente chemioterapico scelto dal medico fra eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina. Lo evidenziano i dati di una sottoanalisi dello studio randomizzato di fase 3 ASCENT (NCT02574455), presentati all'ultimo Annual Meeting dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) sacituzumab govitecan ha confermato la superiorità in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS) e tasso di risposta complessiva (ORR) rispetto alla chemioterapia, indipendentemente dall’agente chemioterapico scelto dal medico fra eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina. Lo evidenziano i dati di una sottoanalisi dello studio randomizzato di fase 3 ASCENT (NCT02574455), presentati all’ultimo Annual Meeting dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Il trattamento con sacituzumab govitecan si è tradotto in una PFS significativamente più lunga e come minimo raddoppiata rispetto a ognuno degli agenti chemioterapici scelti dal medico (HR 0,41; IC al 95% 0,32-0,52; P < 0,001).

Inoltre, l’ADC ha prolungato in modo significativo l’OS mediana rispetto a eribulina, vinorelbina, capecitabina o gemcitabina e ha aumentato di sei-undici volte l’ORR rispetto a questi agenti chemioterapici.

Nuovo standard di cura
«Il beneficio di efficacia in termini di PFS mediana, OS mediana e ORR mostrato da sacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia ad agente singolo in seconda linea o una linea superiore nel setting del carcinoma mammario triplo negativo metastatico ottenuto nello studio ASCENT è stato confermato anche quando si è valutato ciascun agente chemioterapico individualmente», ha dichiarato durante la presentazione dei dati Joyce A. O'Shaughnessy, autrice principale dello studio, codirettrice del Breast Cancer Research e direttrice della ricerca sulla prevenzione del cancro al seno al Texas Oncology Baylor Charles A. Sammons Cancer Center di Dallas.

«Questi risultati confermano che sacituzumab govitecan dovrebbe essere considerato un nuovo standard di cura in questa popolazione di pazienti» ha concluso l’oncologa.

Sacituzumab govitecan
L’attuale terapia standard per i pazienti con carcinoma mammario triplo negativo già trattato in precedenza consiste nella chemioterapia con un agente singolo. Tuttavia, con questo approccio terapeutico si ottengono tassi di risposta inferiori al 20% e un ridotto beneficio in termini di PFS, che non supera i 2-3 mesi. Per esempio, con eribulina, che è un farmaco frequentemente utilizzato in questa popolazione di pazienti, la PFS mediana che si osserva continua a essere molto limitata meno di 3 mesi.

Sacituzumab govitecan è composto da un anticorpo anti Trop-2 legato al chemioterapico SN-38, metabolita attivo dell'irinotecan, attraverso uno specifico linker idrolizzabile. Sacituzumab govitecan si differenzia dagli altri ADC disponibili in quanto l'anticorpo è altamente specifico per Trop-2 e ha un elevato rapporto farmaco-anticorpo, pari a 7,6:1.

Inoltre, la scissione enzimatica e l'internalizzazione da parte della cellula tumorale non sono necessarie per liberare l’SN-38 dall'anticorpo. In particolare, l’ADC ha anche un effetto bystander in quanto l'idrolisi del linker rilascia l’SN-38 nel microambiente tumorale extracellulare.

Sacituzumab govitecan ha ottenuto di recente (aprile 2021) la piena approvazione da parte della Food and drug administration (Fda) per il trattamento dei pazienti con tumore al seno triplo negativo localmente avanzato non resecabile o metastatico già sottoposti a due o più terapie sistemiche, almeno una delle quali per la malattia metastatica.

La decisione dell’ente regolatorio statunitense si è basata proprio sui dati iniziali dello studio ASCENT, che hanno dimostrato come l’ADC abbia allungato in modo significativo la PFS mediana rispetto alla monochemioterapia.

Lo studio ASCENT
Lo studio ASCENT (NCT02574455) è uno studio multicentrico, randomizzato in aperto, che ha arruolato 529 pazienti con carcinoma della mammella triplo negativo metastatico già trattati in precedenza con almeno due regimi chemioterapici per la malattia avanzata.

I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con sacituzumab govitecan o una monochemioterapia a scelta del medico.

I dati già presentati dello studio hanno evidenziato i significativi benefici di sopravvivenza offerti dall’ADC rispetto alla chemioterapia, con una PFS mediana di 5,6 mesi contro 1,7 mesi (HR 0,41; IC al 95% 0,32-0,52; P<0,0001) e un’OS mediana di 12,1 mesi contro 6,7 mesi (HR, 0,48; IC al 95% 0,38-0,59; P<0,0001).

Nuovi dati dalla sottoanalisi 
Nella sottoanalisi presentata durante l’ASCO, gli sperimentatori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza dell’ADC rispetto a ciascun agente chemioterapico somministrato nel braccio di controllo per determinare la performance di ogni singolo farmaco.

Sul totale di 529 pazienti arruolati nel trial, 235 pazienti trattati nel braccio sperimentale e 233 trattati in quello di controllo erano negativi per le metastasi cerebrali. All’interno del braccio assegnato alla chemioterapia, l'eribulina è stato il farmaco più frequentemente utilizzato (126 pazienti), seguito da vinorelbina (47), capecitabina (31) e gemcitabina (29).

In tutti i bracci, la maggior parte dei pazienti era di sesso femminile e l'età mediana era compresa tra 50 e 56 anni. I pazienti erano per la maggior parte bianchi, avevano un performance status ECOG pari a 1 e aveva effettuato in precedenza più di tre linee di chemioterapia e una mediana di linee di terapia compreso tra tre e cinque.

Al momento del cutoff dei dati, il 6% (15) dei pazienti nel braccio trattato con sacituzumab govitecan era ancora in trattamento, mentre nel braccio di controllo non era rimasto in trattamento nessun paziente.

Le ragioni più frequentemente segnalate per l'uscita dallo studio sono risultate la progressione della malattia e il ritiro del consenso.

PFS, OS e ORR sempre superiori con sacituzumab govitecan
Il trattamento con l’ADC ha fatto registrare una PFS mediana significativamente più lunga rispetto a quella ottenuta con i singoli agenti chemioterapici: 5,6 mesi contro 2,1 con eribulina, 1,6 con vinorelbina e con capecitabina e 2,7 con gemcitabina.

Anche l’OS mediana è risultata più lunga nel braccio con sacituzumab govitecan: 12,1 mesi contro 6,9 con eribulina, 5,9 con vinorelbina, 5,2 con capecitabina e 8,4 mesi con gemcitabina (HR, 0.48; 95% CI, 0.38-0.59; P <.001).

Inoltre, con nel braccio trattato con l’ADC si è ottenuto un ORR sempre superiore rispetto a quello registrato con i singoli chemioterapici: 35% con l’ADC contro 5% con eribulina, 4% con vinorelbina, 6% con capecitabina e 3% con gemcitabina.

Nei paziento che hanno risposto al trattamento con sacituzumab govitecan, il tasso di risposta completa (CR) è stato del 4% e quello di risposta parziale (PR) del 31%.

Nel braccio trattato con l'ADC anche il tasso di beneficio clinico è risultato nettamente superiore rispetto a quello registrato con i diversi agenti chemioterapici in monoterapia: 45% contro 8% ottenuto con eribulina, 6% con vinorelbina, 10% con capecitabina e 14% con gemcitabina.

La durata mediana della risposta è stata di 6,3 mesi con sacituzumab govitecan (IC al 95% 5,5-9,0) contro rispettivamente 3,6 mesi, 2,8 mesi una durata non valutabile e 2,9 mesi.

Profilo di sicurezza 
Per quanto riguarda la sicurezza, i principali eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore verificatisi con l'ADC rispetto a eribulina sono stati neutropenia (51% contro 31%), leucopenia (10% contro 5%), diarrea (10% contro 0%), anemia (8% contro 2%), neutropenia febbrile (6% contro 2%), affaticamento (3% contro 5%), e neuropatia periferica (0% contro 2%).

Gli eventi avversi importanti correlati al trattamento di grado 3 o superiore riportati con sacituzumab govitecan rispetto a quelli verificatisi con vinorelbina, capecitabina e gemcitabina, considerati globalmente, sono stati neutropenia (51% contro 36%), leucopenia (10% contro 6%), diarrea (10% contro 1%), anemia (8% contro 8%), neutropenia febbrile (6% contro 2%) e affaticamento (3% contro 6%).

Inoltre, gli eventi avversi verificatisi durante il trattamento hanno causato l'interruzione della terapia nel 5% dei pazienti che hanno ricevuto sacituzumab govitecan, nel 2% di quelli a cui è stata somministrata eribulina, nel 10% dei pazienti che hanno ricevuto vinorelbina, nel 7% di quelli a cui è stata somministrata capecitabina e nel 9% di coloro a cui è stata somministrata gemcitabina.

È stato registrato un solo decesso correlato al trattamento, avvenuto nel braccio trattato con la chemioterapia; il paziente aveva ricevuto eribulina ed è deceduto per una sepsi neutropenica. Di contro, nessun decesso si è verificato nel braccio trattato con l’ACD.

«Nello studio ASCENT, il profilo di sicurezza di sacituzumab govitecan è risultato comparabile a quello della monochemioterapia nel setting della terapia di seconda linea o di linee superiori del tumore al seno triplo negativo metastatico», ha concluso la O'Shaughnessy.

Bibliografia
J.O’Shaughnessy, et al. Assessment of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) cohort by agent in the phase 3 ASCENT study of patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):1077. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1077. Link