Carcinoma metastatico del pancreas, incoraggiante beneficio clinico dal farmaco sperimentale SM-88

Il nuovo farmaco anticancro orale conosciuto come SM-88, costituito dall'associazione di un derivato della tirosina (D,L-alfa-metirosina), un inibitore di mTOR (sirolimus), un induttore del CYP3a4 (fenitoina) e da un catalizzatore dello stress ossidativo (metoxalene), ha dimostrato di essere efficace e senza tossicitÓ significative in pazienti con carcinoma metastatico del pancreas in progressione dopo almeno una linea di terapia.

Il nuovo farmaco anticancro orale conosciuto come SM-88, costituito dall’associazione di un derivato della tirosina (D,L-alfa-metirosina), un inibitore di mTOR (sirolimus), un induttore del CYP3a4 (fenitoina) e da un catalizzatore dello stress ossidativo (metoxalene), ha dimostrato di essere efficace e senza tossicità significative in pazienti con carcinoma metastatico del pancreas in progressione dopo almeno una linea di terapia.

“I risultati della prima fase dello studio in aperto a singolo braccio di fase 2 Tyme-88-Panc, presentati durante il Gastrointestinal Cancers Symposium 2019, hanno mostrato che, dopo un follow-up mediano di 4,3 mesi dall’inizio del trattamento, il 67,8% dei 28 pazienti valutabili con malattia iniziale di stadio II, III o IV era ancora in vita alla data del 31 dicembre 2018”, ha affermato Marcus Smith Noel, Direttore della Ricerca Clinica, Gastrointestinal Program, Wilmot Cancer Institute, University of Rochester, New York.

Una review di letteratura eseguita su 21 studi ha evidenziato che la sopravvivenza stimata nei pazienti con carcinoma metastatico sottoposti a una terza linea di trattamento era di soli 2 mesi.

“La sopravvivenza globale (OS) di circa 4 mesi rispecchia quanto è già stato osservato in passato, e potrebbe essere un po' più lunga,” Ha proseguito Noel. “Dobbiamo trattare più pazienti per valutare meglio la sopravvivenza: se il dato venisse confermato, potrà essere considerato in maniera definitiva come clinicamente rilevante. La speranza è quella di poter reclutare altri 60 - 70 pazienti nella seconda parte dello studio. I dati di imaging a 2 mesi erano disponibili per 17 pazienti, uno dei quali ha ottenuto una risposta parziale e 7 una stabilizzazione di malattia; questo si traduce in una percentuale di beneficio clinico pari al 47,1%. La percentuale di risposta che si osserva di solito in seconda linea è inferiore al 10%, mentre in terza nessun paziente risponde al trattamento.”

Il trattamento standard of care per il carcinoma del pancreas è la chemioterapia, e gli schemi più usati sono FOLFIRINOX o gemcitabina più nab-paclitaxel, ma oltre la metà dei pazienti trattati con questi farmaci ha una tossicità di grado ≥ 3. Il setting di terza linea nel carcinoma del pancreas è un “ambito clinico con un bisogno non ancora soddisfatto. Non abbiamo farmaci approvati dall’Fda per il trattamento specifico di terza linea: l’opportunità di poter utilizzare D, L-metirosina, che è anche ben tollerata, può essere molto vantaggiosa per i pazienti,” ha concluso Noel.

Come funziona SM-88
SM-88 è un farmaco di combinazione, il cui componente principale è un derivato racemico D/L della tirosina. La tirosina è un aminoacido non essenziale che viene comunemente utilizzato dalle cellule tumorali ma è scarsamente assorbito dalle cellule normali sane. Il derivato contenuto in SM-88 è stato studiato per essere assorbito dalle cellule tumorali come se fosse una tirosina funzionale, ma dopo l’assorbimento interrompe la sintesi proteica, e di conseguenza ostacola la creazione dei sistemi difensivi della cellula tumorale, rendendola vulnerabile allo stress ossidativo e all’apoptosi. In particolare, il target reale è la mucina 1, prodotta dall’oncogene MUC1, che è prodotta in abbondante quantità dalla maggior parte delle cellule tumorali e agisce come uno strato protettivo esterno della cellula contro il sistema immunitario. Inoltre, MUC1 ha un ruolo importante nel regolare la produzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS), stimolando le principali difese antiossidanti della cellula e impendendo l’attivazione della sua autodistruzione (apoptosi).

Gli altri 3 componenti di SM-88 (sirolimus, fenitoina e metoxalene), somministrati a dosi sub- terapeutiche, hanno la funzione di alterare l’ambiente fisiologico del paziente e del tumore e potenziare l’azione della D/L tirosina. Sirolimus (inibitore di mTOR) “affama” il tumore e aumenta l’assorbimento della tirosina disfunzionale. La fenitoina (induttore di P450 3A4) stimola il rilascio di lipidi reattivi dal fegato, che si accumulano nel microambiente tumorale; le cellule tumorali assorbono rapidamente questi lipidi alterando il bilancio interno dei ROS. Il metoxalene (induttore della produzione dei melanociti) regola le reazioni ossidative nella cellula tumorale.

Lo studio Tyme-88-Panc
Nella prima parte dello studio, tutti i pazienti sono stati trattati con alfa-metirosina ma a due dosaggi diversi: 230 mg ogni 12 ore o 460 mg ogni 12 ore. In ciascun gruppo, i pazienti hanno anche ricevuto 10 mg/die di metoxalene, 50 mg/die di fenitoina e 0,5 mg/die di sirolimus. L’endpoint primario dello studio era la percentuale di risposta valutata in cieco da un comitato centrale indipendente. Il 39,3% dei pazienti era stato sottoposto ad un intervento chirurgico e il 28,6% a radioterapia. Metà dei pazienti aveva ricevuto 2 linee di terapia, il 14,3% 3 linee di terapia e il 21,4% 4 o più linee di terapia a base di gemcitabina (89,3%), fluorouracile (85,7%), irinotecan (67,9%), un derivato del platino (71,4%) e immunoterapia (10,7%). Nessun paziente è stato perso al follow-up. Sette degli 11 pazienti valutati mediante Positron Emission Tomography Response Criteria in Solid Tumors (PERCIST) ha ottenuto almeno una stabilizzazione di malattia.1

In quasi tutti (96,5%) i pazienti era stata eseguita al basale un’analisi su sangue per la ricerca delle cellule tumorali circolanti (CTC). La conta mediana delle CTC è diminuita del 73%; inoltre, il 70% dei pazienti ha mostrato una riduzione > 30% della conta delle CTC dal basale che si è mantenuta per almeno un ciclo. “La conta delle CTC è un indicatore precoce dello stato di malattia e può essere in grado di prevedere un futuro vantaggio clinico”, ha affermato Noel.

Una riduzione dei livelli di CA-19.9 o dell’antigene carcinoembrionale (CEA) è stata osservata in 9 pazienti; 2 dei 3 pazienti con una riduzione del livello di CA-19.9 avevano anche una riduzione del CEA, e 2 degli 8 pazienti con una riduzione del livello di CEA avevano anche una riduzione del CA-19.9.

SM-88 ha un buon profilo di tollerabilità
Il profilo di tossicità di SM-88 “è stato finora molto incoraggiante,” ha detto Noel. “Gli eventi più frequenti erano nausea e fatigue di grado lieve. Abbiamo osservato solo un evento avverso grave, cioè un episodio di ipotensione, ma il paziente aveva già avuto un simile evento con i trattamenti precedenti, per cui non è possibile stabilire se questo effetto collaterale sia direttamente correlato all’uso di SM-88. Comunque, SA-88 è un farmaco globalmente ben tollerato.”

In totale, 32 (84,2%) pazienti hanno manifestato un evento avverso in corso di trattamento con SM-88, e il 16,2% degli eventi avversi sono stati considerati come possibilmente correlati al farmaco in studio. Solo un paziente trattato con 460 mg ogni 12 ore di D,L-metirosina ha avuto 2 eventi avversi (rash e artralgia) considerati come tossicità dose-limitante, ma ha ripreso il trattamento dopo la completa risoluzione degli eventi.2

“L’ipotesi più probabile è che la D,L-alfa-metirosina alteri in maniera sostanziale il metabolismo del carcinoma del pancreas,” ha concluso il D. Noel. “Tutti i tumori sono in grado di crescere in un ambiente ossidante … cioè un ambiente che è privo di agenti nutritivi e di ossigeno. Questa combinazione, composta da un farmaco denaturato associato ad altri 3 farmaci, è stata studiata per trarre vantaggio da questa situazione: questi farmaci possono aumentare la captazione di D,L-metirosina all’interno della cellula, e questo può causare con una ragionevole certezza la morte cellulare.”

Commentando l’uso del SM-88 nel carcinoma del pancreas, il Dr. Vincent J. Picozzi, Direttore del Pancreatic Center of Excellence, Virginia Mason Medical Center, ha affermato che, a differenza delle terapie tradizionali, questo farmaco non è una chemioterapia. Inoltre, in virtù della sua buona tollerabilità, può essere somministrato anche a pazienti anziani o fragili. “Questa associazione utilizza un derivato dell’aminoacido tirosina come “veleno” per le cellule tumorali. Sfruttando l’inibizione di mTOR, l’induzione del CYP3a4 e la catalisi dello stress ossidativo, l’associazione permette di aumentare l’effetto della tirosina modificata”, ha spiegato Picozzi.

Durante un’intervista sulla gestione del carcinoma del pancreas e sul SM-88, Allyson J. Ocean, Professore Associato di Medicina Interna al Weill Cornell Medicine, ha affermato che “E’ un farmaco importante in questo campo, in cui abbiamo bisogno di terapie migliori, perché spesso i pazienti trattati in seconda e terza linea non sono in grado di tollerare la chemioterapia, soprattutto al dosaggio standard. Avere a disposizione un nuovo composto con un profilo di tossicità molto favorevole rappresenta un vero vantaggio dal punto di vista clinico. Ho un paio di pazienti trattati con questo farmaco che mi hanno detto di sentirsi meglio e di avere più energia e una migliore qualità di vita, e paragonano questo trattamento ad una chemioterapia senza le tossicità. Oggi siamo in grado di offrire ai pazienti un farmaco, anche se nell’ambito di uno studio clinico, che migliorerà l’efficacia e non li farà sentire malati.”


Bibliografia
1. Noel MS, Wang-Gillam A, Ocean AJ, et al. Phase II trial of SM-88 in patients with metastatic pancreatic cancer: Preliminary results of the first stage. Presented at: 2019 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 17-19; San Francisco, CA. Abstract 200.

2. Noel MS, Wang-Gillam A, Ocean AJ, et al. Feasibility of SM-88 in PC after multiple prior lines and ECOG < 2 (NCT03512756). Presented at: 2019 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 17-19; San Francisco, CA. Abstract 310.