Carcinoma metastatico della mammella HER2 positivo, margetuximab migliora la PFS meglio di trastuzumab

Nello studio di fase III SOPHIA Ŕ stata evidenziata una sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) pi¨ prolungata con l'anticorpo monoclonale margetuximab associato alla chemioterapia rispetto a trastuzumab pi¨ chemioterapia in pazienti pesantemente pretrattate con carcinoma metastatico della mammella HER2-positivo. La ha reso noto MacroGenics un'azienda biofarmaceutica americana dedita alla scoperta e allo sviluppo di anticorpi monoclonali innovativi per il trattamento dei tumori.

Nello studio di fase III SOPHIA è stata evidenziata una sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) più prolungata con l’anticorpo monoclonale margetuximab associato alla chemioterapia rispetto a trastuzumab più chemioterapia in pazienti pesantemente pretrattate con carcinoma metastatico della mammella HER2-positivo. La ha reso noto MacroGenics un’azienda biofarmaceutica americana dedita alla scoperta e allo sviluppo di anticorpi monoclonali innovativi per il trattamento dei tumori.

Margetuximab e la tecnologia di ottimizzazione del Fc di MacroGenics
Margetuximab è un anticorpo monoclonale in fase di studio prodotto con la tecnologia di ottimizzazione del Fc di MacroGenics, che blocca il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano, o oncoproteina HER2, espressa dalle cellule del tumore della mammella, dai tumori gastroesofagei e da altri tumori solidi. Il dominio Fc di margetuximab è in grado di aumentare il coinvolgimento del sistema immunitario modulando l’interazione dell’anticorpo con le cellule effettrici immunitarie perché è stato progettato come tecnologia di ottimizzazione del Fc di MacroGenics.

La regione Fc si lega ad alcuni recettori attivanti e inibitore, denominati FcγRs, presenti sulle cellule immunitarie: questo legame aumenta il loro l’effetto killing sulle cellule tumorali mediante la citotossicità cellulare anticorpo dipendente (ADCC). Una variante dei FcγRs situata sull’allele 158F, che ha una bassa affinità alla regione Fc delle IgG1 ed è presente in circa l’85% della popolazione, diminuisce la risposta clinica ad alcuni anticorpi utilizzati in terapia, tra cui Herceptin.

La regione Fc ottimizzata di MacroGenics ha un’elevata affinità di legame per i FcγRs attivanti, compresa la variante 158F a bassa affinità e, caratteristica unica della tecnologia MacroGenic, una ridotta affinità per i FcγR inibitori: questo permette di migliorare le funzioni effettrici, come la ADCC. Ad oggi, MacroGenics ha utilizzato con successo la sua tecnologia per la produzione non solo di margetuximab ma anche di enoblituzumab, un anticorpo monoclonale anti-B7-H3 attualmente in sviluppo per il trattamento dei tumori gastroesofagei in associazione ai farmaci anti-PD-1, per stimolare sia l’immunità innata che quella acquisita.

I risultati degli studi di fase I su margetuximab hanno dimostrato la sua attività nei confronti di tumori della mammella e gastrici HER2-positivi, o di altre neoplasie che iperesprimono HER2. 66 pazienti hanno ricevuto margetuximab per via endovenosa alle dosi settimanali da 0,1 a 6,0 mg/kg per 3 settimane di un ciclo di 4 settimane — Gruppo A (n = 34) — o ogni 3 settimane alle dosi di 10 – 18 mg/kg, Gruppo B (n = 32).

I risultati hanno mostrato che la dose massima tollerata non è stata raggiunta in nessun gruppo. Nei 60 pazienti valutabili per la risposta sono state osservate 7 (12%) risposte parziali confermate e 30 (50%) stabilizzazioni di malattia, 26 delle quali pretrattate con un farmaco anti-HER2. Inoltre, il trattamento è stato ben tollerato; sono state riportate principalmente tossicità di grado 1/2 tra cui febbre, nausea, anemia, diarrea e fatigue.

"Attualmente non sono disponibili farmaci approvati per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico della mammella HER2-positivo pretrattate con trastuzumab, pertuzumab e ado-trastuzumab emtansina,” ha affermato la Dr.ssa Hope Rugo, Direttore della Breast Oncology and Clinical Trials Education, San Francisco Comprehensive Cancer Center, University of California, durante la conferenza stampa. “Se margetuximab venisse approvato sulla base dei dati dello studio SOPHIA, credo che questo farmaco potrebbe diventare una valida opzione terapeutica per queste pazienti."

Lo studio SOPHIA
Nello studio internazionale randomizzato in aperto di fase III SOPHIA, 536 pazienti sono state arruolate in circa 200 centri del Nord America, dell’Europa e dell’Asia e trattate con margetuximab (15 mg/kg ogni 3 settimane) o trastuzumab (dose da carico di 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane) in associazione ad un farmaco chemioterapico a dose standard (capecitabina 1000 mg/m2 ogni 12 ore per 2 settimane in un ciclo di 21 giorni, eribulina 1,4 mg/m2 ai giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni, gemcitabina 1000 mg/m2 ai giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni o vinorelbina 25 - 30 mg/m2 ai giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni).

Tutte le pazienti erano state pretrattate con trastuzumab e pertuzumab, e circa il 90% con ado-trastuzumab emtansina. Gli endpoint primari erano la PFS valutata da un comitato radiologico indipendente, la sopravvivenza globale (OS) e l’incidenza di reazioni correlate all’infusione di grado ≥ 3; gli endpoint secondari erano la PFS valutata dallo sperimentatore, la percentuale di risposta obiettiva e l’incidenza di reazioni correlate all’infusione di qualsiasi grado. Nello studio è stata anche eseguita un’analisi su una coorte non randomizzata di circa 78 pazienti su sui è stata valutata la sicurezza di una velocità ridotta di infusione di margetuximab in monoterapia o in associazione alla chemioterapia. Le pazienti eligibili per lo studio erano quelle con carcinoma della mammella localmente avanzato recidivato/refrattario HER2-positivo, pretrattate con ≥ 2 linee di terapia anti-HER2, pretrattate con 1 - 3 linee di terapia nel setting metastatico, con aspettativa di vita ≥ 12 settimane e con valori accettabili dei parametri di laboratorio, mentre quelle valutabili per l’analisi di coorte dovevano aver ricevuto ≥ 4 linee di terapia nel setting metastatico così come un precedente trattamento con trastuzumab, pertuzumab e T-DM1.

I criteri di esclusione erano la presenza di metastasi cerebrali non trattate, un’anamnesi positiva per convulsioni non controllate nei 6 mesi precedente la randomizzazione, per trapianto o per patologie cardiovascolari o polmonari clinicamente rilevanti, e qualsiasi controindicazione alla terapia con trastuzumab.

I risultati hanno evidenziato che nelle pazienti trattate con margetuximab è stata osservata una riduzione del 24% del rischio di progressione di malattia o di decesso rispetto a quelle trattate con trastuzumab (HR 0,76; p = 0.033). Per quanto riguardo la tollerabilità, MacroGenics, l’azienda che produce gli anticorpi monoclonali che stimolano il sistema immunitario, ha fatto notare che l’associazione a base di margetuximab ha una sicurezza e una tollerabilità accettabili rispetto allo schema a base di trastuzumab. Inoltre, circa l’85% delle pazienti arruolate nello studio erano portatrici dell’allele CD16A (FcγRIIIa) 158F, fattore associato a una minore risposta clinica al trattamento con trastuzumab e con altri anticorpi. In questo sottogruppo, la riduzione del rischio di progressione di malattia o di decesso era del 32% nel braccio trattato con margetuximab rispetto al braccio trattato con trastuzumab (HR 0,68; P = 0.005). Infine, l’associazione tra margetuximab e la chemioterapia ha dimostrato di avere una sicurezza e una tollerabilità accettabile, sovrapponibile a quella osservata con l’associazione trastuzumab e chemioterapia.

"Siamo soddisfatti dei risultati dello studio SOPHIA, e siamo riconoscenti soprattutto alle pazienti, ai loro caregiver, agli sperimentatori dello studio e al personale sanitario dei centri coinvolti nello studio," ha dichiarato Scott Koenig, Presidente e CEO di MacroGenics. “L’uso della nostra molecola, dotata di una regione Fc che stimola la risposta immunitaria, ha permesso di raggiungere un ottimo risultato clinico in uno studio di confronto diretto con Herceptin. Stiamo vagliando ulteriori opportunità di sviluppo di margetuximab in altre popolazioni di pazienti con carcinoma della mammella e gastrico HER2-positivo."

Un aggiornamento dei risultati dello studio SOPHIA verrà presentato nel corso di un prossimo Congresso ed è in corso la pubblicazione dello studio. Durante la conferenza stampa, MacroGenics ha affermato che è intenzionata a sottoporre la domanda di autorizzazione al commercio nella seconda metà del 2019. E’ attualmente in corso il follow-up della sopravvivenza globale, che è stato richiesto e raccomandato dalla commissione indipendente di monitoraggio della tollerabilità.