Carcinoma metastatico della prostata pre-trattato e resistente alla castrazione: buoni risultati con nuova radioterapia

Una nuova terapia target con radionuclide (Lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617) ha mostrato un'efficacia clinica promettente e una bassa tossicitÓ in un gruppo di pazienti pesantemente pretrattati (e con poche ulteriori opzioni terapeutiche) con carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione (mCRPC).

Una nuova terapia target con radionuclide (Lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617) ha mostrato un’efficacia clinica promettente e una bassa tossicità in un gruppo di pazienti pesantemente pretrattati (e con poche ulteriori opzioni terapeutiche) con carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione (mCRPC).

I risultati dello studio, presentati in occasione del Genitourinary Cancers Symposium 2019 di San Francisco dal coordinatore dello studio, Michael Hofman, Professore di Medicina Nucleare al Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia, mostrano una sopravvivenza globale (OS) mediana di 13,3 mesi, più lunga della sopravvivenza media di 9 mesi dei pazienti in questo stadio di malattia.

Lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617
Messo a punto dalla società tedesca ITM Isotopen Technologien München AG, lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 è una piccola molecola radiomarcata che si lega con un legame ad alta affinità all’antigene di membrana prostatico specifico (PSMA), presente in tutto il tessuto prostatico ma iperespresso 100 – 1000 volte in più nel carcinoma della prostata, soprattutto nei tipi metastatici e resistenti alla castrazione.

Queste stretto legame consente il rilascio mirato sul tumore di radiazioni beta: il Lutetium-177 è un buon mezzo per il rilascio delle radiazioni perché quelle di tipo beta hanno un corto raggio d’azione (penetrazione massima tissutale < 2 mm) e devono essere collocate in prossimità del bersaglio; inoltre, il rilascio mirato riduce il potenziale danno da radiazione ai tessuti circostanti. L’emivita del carico radioattivo è di 7 giorni; inoltre, Lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 (LuPSMA) emette bassi livelli di radiazioni gamma, che possono essere visualizzate con imaging nucleare, e questo permette al clinico di valutare se il tumore sta regredendo.

Informazioni sullo studio
Hofman ha detto che in uno studio precedente il suo team aveva osservato un’attività favorevole e una bassa tossicità del radionuclide in 30 pazienti con mCRPC. Il nuovo aggiornamento dello studio monocentrico prospettivo di fase II, con un follow-up mediano of 23,5 mesi, riguardava 50 pazienti con mCRPC PSMA-positivo (definito come elevata espressione di PSMA in almeno un sito di malattia metastatica) in progressione dopo terapia standard (tra cui docetaxel nell’84% dei casi, cabazitaxel nel 48% dei casi e antiandrogeni nel 90% dei casi), che hanno ricevuto fino a 4 cicli di LuPSMA ogni 6 settimane. Gli endpoint primari erano la risposta del PSA (antigene specifico prostatico secondo i criteri PCWG2) e la tossicità (secondo i criteri CTCAE v4). Gli endpoint secondari erano la risposta con imaging, la PFS e la OS. Il valore mediano di PSA al basale era 190 e il tempo mediano di raddoppiamento del PSA era di 2,6 mesi. La radioattività media somministrata era pari a 7,5 GBq/ciclo.

Aumento della sopravvivenza, riduzione del PSA
Otto pazienti hanno ricevuto meno dei 4 cicli previsti a causa della risposta eccezionale alla terapia, ha detto Hofman, mentre 10 pazienti non hanno completato i cicli programmati per progressione di malattia.

Una riduzione del PSA ≥ 50% è stata osservata in 32 (64%) dei 50 pazienti, 22 dei quali (44%) hanno ottenuto una riduzione del PSA ≥ 80%.

Nel 56% dei 27 pazienti che avevano una malattia misurabile del tessuto al basale è stata ottenuta una risposta parziale o completa secondo i criteri RECIST 1.1. La PFS mediana era 6,9 mesi e la OS mediana 13,3 mesi. La OS mediana era significativamente più lunga nei pazienti con una riduzione maggiore dei livelli di PSA: 18 mesi in quelli con riduzione del PSA ≥ 50% vs 8,7 mesi in quelli con riduzione del PSA < 50% (P = 0.001).

Inoltre, 14 pazienti in progressione dopo il termine dello studio hanno ricevuto un ulteriore trattamento con Lu-PSMA (una mediana di 2 cicli a partire da 359 giorni dopo l’arruolamento). In questo sottogruppo, il 64% dei pazienti ha mostrato una riduzione del PSA ≥ 50% e la OS mediana era 33 mesi.

LuPSMA è ben tollerato
Le tossicità più comuni associate al trattamento con Lu-PSMA erano una secchezza transitoria delle fauci di grado 1 - 2 (68%), una nausea di grado 1 - 2 (48%) e una fatigue di grado 1 - 2 (36%). Gli eventi avversi di grado 3 - 4 erano infrequenti, ed erano soprattutto piastrinopenia (10%) e anemia (10%).

Prospettive future
I risultati osservati in questa coorte di 50 pazienti confermano le elevate percentuali di risposta e la bassa tossicità dell’utilizzo di LuPSMA in pazienti in progressione dopo le terapie standard. La risposta è stata osservata anche nei casi progrediti e trattati successivamente con LuPSMA, indicando che questo trattamento può essere ripetuto con una significativa probabilità di successo clinico.

Per i pazienti con carcinoma della prostata localizzato, la brachiterapia o l’impianto di semi radioattivi con ago direttamente nel tumore o una radioterapia esterna sono forme efficaci di trattamento,” ha detto Hofman, “Comunque, per i pazienti arruolati nel nostro studio, in cui le cellule tumorali erano già diffuse nell’organismo, LuPSMA rappresenta un nuovo approccio terapeutico in un tipo di malattia difficile da trattare.”

Pur essendo convinto che questa terapia sia in grado di prolungare la sopravvivenza, Hofman ha aggiunto che "questo non lo possiamo ancora dire con certezza poichè nello studio non c’era il braccio di confronto".

"Il carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione è una patologia letale e sono necessarie con urgenza nuove opzioni terapeutiche efficaci," ha continuato Hofman, aggiungendo che sono in corso due studi randomizzati sulla base di questi risultati. Il primo è lo studio TheraP, che confronta LuPSMA con cabazitaxel, e l’altro è lo studio VISION, che confronta LuPSMA con la migliore standard of care; entrambi gli studi sono condotti su pazienti con mCRPC progressivo e PSMA-positivo.

"Questo è un farmaco molto intrigante, e lo studio VISION è aperto negli USA" ha commentato Robert Dreicer dell’University of Virginia, Charlottesville e esperto designato dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO). "In questo gruppo di pazienti che ha un’estrema necessità di nuove terapie, la speranza sempre più concreta è che un approccio completamente innovativo possa cambiare la loro prognosi," ha aggiunto.

Hofman M et al. Results of a 50 patient single-centre phase II prospective trial of Lutetium-177 PSMA-617 theranostics in metastatic castrate-resistant prostate cancer. Genitourinary Cancer Symposium: Abstract 228. Presented February 14, 2019