Carcinoma metastatico refrattario del rene: tivozanib superiore a sorafenib nella PFS ma la sopravvivenza non aumenta

I pazienti con carcinoma metastatico refrattario del rene (mRCC) hanno un outcome migliore se trattati con tivozanib rispetto a sorafenib. E' quanto emerge dai dati di uno studio presentato durante il Genitourinary Cancers Symposium del 2019.

I pazienti con carcinoma metastatico refrattario del rene (mRCC) hanno un outcome migliore se trattati con tivozanib rispetto a sorafenib. E’ quanto emerge dai dati di uno studio presentato durante il Genitourinary Cancers Symposium del 2019.

Lo studio TIVO-3
Nello studio internazionale multicentrico controllati in aperto TIVO-3, 322 pazienti con mRCC avanzato refrattario trattati con 2 o 3 linee sistemiche precedenti, sono stati randomizzati a tivozanib idrocloride o sorafenib. Per essere randomizzati nello studio TIVO-3, i pazienti con RCC metastatico dovevano avere ricevuto 2 o 3 linee precedenti di terapia, anche a base di VEGF TKI diversi da sorafenib o tivozanib, un RCC a cellule chiare confermato istologicamente e mitologicamente, una malattia misurabile valutata con i criteri RECIST v1.1, un ECOG performance status 0 o 1 e un’aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS); gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta.

Gli sperimentatori hanno fatto notare che i due bracci di trattamento erano ben bilanciati in termini di caratteristiche demografiche dei pazienti e storia pregressa del tumore. Considerando l’intera popolazione, il 60% dei pazienti aveva ricevuto 2 linee precedenti di terapia e il 40% 3 linee precedenti di terapia; inoltre, il 28% dei pazienti era stato pretrattato con un inibitore di checkpoint.

Miglioramento della PFS e della ORR ma non della OS
I pazienti trattati con tivozanib avevano un valore mediano di PFS superiore a quelli trattati con sorafenib, cioè 5,6 mesi rispetto a 3,9 mesi, ha affermato lo sperimentatore principale dello studio, Brian Rini, del Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Ohio. Questa differenza è significativa e rappresenta una riduzione del 27% del rischio di progressione o di morte (p = 0,0165). L’analisi della PFS a 1 e 2 anni ha confermato i notevoli vantaggi dalla terapia con tivozanib (28% vs 11% e 18% vs 5%).

I pazienti con un trattamento precedente a base di farmaci immuno-oncologici hanno tratto un maggior beneficio dalla terapia con tivozanib in termini di PFS mediana (7,3 vs 5,1 mesi, HR 0,55, p = 0.028), di PFS a 1 anno (35% vs 4%) e di PFS a 2 anni (25% vs 0%). Inoltre, nei pazienti trattati con tivozanib è stata osservata una percentuale di ORR più alta di quella osservata nei pazienti trattati con sorafenib (18% vs 8%).

Comunque, l’interim analysis della OS mediana non ha confermato in vantaggio dal trattamento con tivozanib rispetto a sorafenib (16,4 mesi vs 19,7 mesi). Rini ha aggiunto che l’analisi definitiva sulla OS verrà eseguita nel mese di Agosto.

Tivozanib ha un accettabile profilo di tollerabilità
Eventi avversi di grado 3 sono stati riportati dal 44% dei pazienti del gruppo trattato con tivozanib e dal 55% di quelli del gruppo trattato con sorafenib. Inoltre, rispetto ai pazienti trattati con sorafenib, una percentuale minore di pazienti trattati con tivozanib ha richiesto una riduzione della dose (24% vs 38%) o l’interruzione del trattamento (48% vs 63%) per la comparsa di eventi avversi.

La diatriba con l’Fda
Questi risultati significano che tivozanib rimarrà in un limbo regolatorio negli Usa almeno fino al terzo trimestre di quest’anno. Questa storia è iniziata quasi 6 anni fa, quando Fda ha respinto la Oncology's New Drug Application (NDA) di Aveo per tivozanib, a causa della mancanza di un vantaggio sulla sopravvivenza osservato nello studio randomizzato TIVO-1, eseguito su oltre 500 pazienti con RCC avanzato.

Nella sua risposta negativa del giugno del 2013, l’FDA ha concluso che i risultati dello studio TIVO-1 hanno mostrato un’inconsistenza dei dati di PFS e di OS, aggiungendo che era presente anche una diseguaglianza dei trattamento utilizzati nei pazienti dopo lo studio: questo rende difficile interpretare i risultati di efficacia di tivozanib rispetto ai farmaci disponibili. Inoltre, l’Fda ha ritenuto inconclusiva la valutazione rischio/beneficio.

Il mese scorso, Aveo ha annunciato ufficialmente di aver accettato la raccomandazione di Fda di non sottoporre una nuova NDA sulla base dei risultati dello studio TIVO-3, riconoscendo che i dati preliminari sulla sopravvivenza "non risolvono i dubbi [di FDA] sul potenziale peggioramento della OS" contenuti nella lettera ufficiale di risposta che FDA aveva inviato ad Aveo nel 2013 dopo aver respinto la NDA iniziale.

Nell’analisi preliminare della OS endpoint, i risultati hanno mostrato un hazard ratio > 1. Aveo Oncology ha pertanto deciso di eseguire l’analisi finale della OS nell’agosto del 2019. A causa dei dati inattesi di OS osservati in entrambi i bracci e dopo una discussione con gli enti regolatori, l’azienda considererà la prossima analisi della OS come un’interim analysis.

“Siamo fiduciosi che i risultati positivi di PFS si tradurranno in un valore migliore di hazard ratio quando valuteremo dati più maturi di OS nel quarto trimestre del 2019,” ha affermato Michael Bailey, Presidente e Chief Executive Officer di AVEO, l’azienda produttrice di tivozanib. “Noi continueremo a collaborare con FDA per stabilire il profilo di rischio/beneficio di tivozanib in monoterapia nei pazienti con RCC.”

Comunque, la Commissione Europea ha già approvato l’uso di tivozanib nel trattamento di prima linea di pazienti adulti con RCC avanzato e per quelli con RCC avanzato naïve a inibitori di VEGFR e di mTOR in progressione di malattia dopo una linea di trattamento con citochine nell’agosto del 2017. Questa decisione è stata presa sulla base dei risultati dello studio di fase III TiVO-1, nel quale la somministrazione di tivozanib ha permesso di ridurre il rischio di progressione di malattia o di morte del 20% rispetto a sorafenib in pazienti con RCC avanzato pretrattati con una linea di terapia (con esclusione dei farmaci a bersaglio molecolare).


Rini BI, Pal SK, Escudier B, et al. TIVO-3: A phase III, randomized, controlled, multicenter, open-label study to compare tivozanib to sorafenib in subjects with refractory advanced renal cell carcinoma (RCC). Data presented at: 2019 Genitourinary Cancers Symposium; San Francisco, CA; February 14-16. Abstract 541