Carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC) EGFR-mutato: bevacizumab/erlotinib nuova opzione di prima linea

I risultati dello studio di fase III NEJ026, presentato all'Annual Meeting ASCO del 2018 e ora pubblicato su Lancet Oncology, hanno dimostrato che l'aggiunta di bevacizumab a erlotinib ha permesso di migliorare in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo erlotinib in pazienti con carcinoma avanzato non a piccole cellule del polmone (NSCLC) EGFR-mutato. I dati dell'analisi ad interim mostrano infatti che la combinazione ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte di quasi il 40% rispetto alla monoterapia con erlotinib.

I risultati dello studio di fase III NEJ026, presentato all'Annual Meeting ASCO del 2018 e ora pubblicato su Lancet Oncology, hanno dimostrato che l'aggiunta di bevacizumab a erlotinib ha permesso di migliorare in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo erlotinib in pazienti con carcinoma avanzato non a piccole cellule del polmone (NSCLC) EGFR-mutato. I dati dell’analisi ad interim mostrano infatti che la combinazione ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte di quasi il 40% rispetto alla monoterapia con erlotinib.

"Questi risultati suggeriscono che la terapia combinata con bevacizumab ed erlotinib potrebbe diventare il trattamento standard per i pazienti con NSCLC EGFR-mutato se i dati di sopravvivenza globale e le analisi della qualità di vita saranno favorevoli", ha scritto l'autore dello studio Haruhiro Saito, del Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Giappone.

Uno sguardo al passato
La monoterapia con inibitori della tirosin kinasi (TKI) di EGFR è il trattamento standard per i pazienti con NSCLC EGFR-mutato, ma la PFS mediana è di circa 10–12 mesi.

Lo studio di fase JO25567, che ha valutato pazienti naive alla chemioterapia con NSCLC EGFR-mutato trattati in prima linea con erlotinib più bevacizumab o con il solo erlotinib, aveva già mostrato il vantaggio dell’associazione rispetto alla monoterapia in termini di PFS mediana (16,0 mesi vs 9,7 mesi, HR 0,54) con un profilo di tollerabilità accettabile. Tuttavia, questi risultati non possono essere considerati completamente conclusivi poiché lo studio non aveva l’adeguata potenza statistica per dimostrare un vantaggio di sopravvivenza globale (OS), che infatti era sovrapponibile nei due gruppi (47 mesi con erlotinib plus bevacizumab e 47,4 mesi con erlotinib, HR 0,81). Per rispondere a questi quesiti, è stato pianificato lo studio di fase 3 NEJ026.

La novità: lo studio NEJ026
Nello studio randomizzato in aperto di fase III NEJ026 sono stati arruolati pazienti con NSCLC avanzato EGFR-mutato presso 69 centri in Giappone. Nel corso dello studio, 114 pazienti sono stati trattati con una dose giornaliera di 150 mg di erlotinib per via orale, mentre a 114 pazienti erlotinib è stato somministrato in combinazione con bevacizumab 15 mg/kg per via endovenosa ogni 21 giorni. L'endpoint primario era la PFS, mentre gli endpoint secondari erano la OS, la percentuale di risposta globale (ORR), la durata della risposta e la sicurezza.

Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate tra i bracci dello studio. Nel braccio di pazienti trattati con la terapia in associazione, l'età era di 67 anni (range, 61-73), il 63% dei pazienti erano di sesso femminile, tutti i pazienti avevano un ECOG performance status di 0 o 1 e il 32% dei pazienti aveva metastasi del SNC.

Nella popolazione valutabile per l’efficacia (112 pazienti per gruppo), dopo un follow-up mediano di 12,4 mesi la PFS mediana era rispettivamente di 16,9 mesi contro i 13,3 mesi (HR 0,605; p = 0.016). Inoltre, l'ORR era del 72% nei pazienti trattati con bevacizumab in associazione a erlotinib rispetto al 66% in quelli trattati con il solo erlotinib. I tassi di risposta completa e parziale erano rispettivamente del 7% versus il 4% e del 65% versus il 63%. Il 22% dei pazienti trattati con la terapia di associazione presentava una malattia stabile rispetto al 30% dei pazienti del gruppo erlotinib. Questo significa che 106 (95%) dei 112 pazienti trattati con erlotinib più bevacizumab e 108 (96%) dei 112 pazienti trattati con il solo erlotinib hanno ottenuto il controllo della malattia.

Eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nell'88% dei pazienti trattati con l’associazione bevacizumab/erlotinib rispetto al 46% dei pazienti appartenenti al gruppo di controllo. Gli eventi di grado 3 più comuni nel primo gruppo erano eruzione cutanea (21% vs 21% nei pazienti trattati con erlotinib) e ipertensione (23% vs 1%). Non sono stati osservati decessi correlati al trattamento nel corso dello studio.

L’opinione degli esperti sul possibile meccanismo d’azione
Saito e Collaboratori ritengono che “Il meccanismo con il quale l’associazione bevacizumab più erlotinib ha migliorato l’efficacia nel NSCLC rispetto al solo erlotinib rimane ancora ignoto. Oltre al possibile effetto antiangiogenico, possiamo ipotizzare che bevacizumab sia in grado di normalizzare il flusso ematico nei vasi tumorali, migliorando di conseguenza il rilascio locale del farmaco TKI. Inoltre, dal momento che la stimolazione del recettore VEGF attiva la via di segnalazione autocrina o paracrina che aumenta la proliferazione della cellula tumorale e l’effetto anti-apoptosi, l’inibizione di questa via da parte di bevacizumab potrebbe controllare la proliferazione cellulare e ripristinare l’apoptosi”.

L’evoluzione nel tempo
Lo studio NEJ026 si aggiunge ad altri studi recenti in cui nuovi approcci terapeutici hanno migliorato i risultati rispetto alla monoterapia con i TKI di prima generazione gefitinib ed erlotinib nel trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC EGFR-mutato.

Nello studio di fase III FLAURA, l’EGFR TKI di terza generazione osimertinib ha ridotto del 54% il rischio di progressione di malattia o di decesso rispetto alla terapia standard con erlotinib o gefitinib. La PFS mediana era di 18,9 mesi con osimertinib rispetto a 10,2 mesi con il trattamento standard (HR 0,46; p < 0.0001).

Lo studio di fase III NEJ009 ha dimostrato che l'aggiunta di chemioterapia con carboplatino e pemetrexed a gefitinib (regime GCP) ha migliorato la PFS e la OS rispetto al solo gefitinib. La PFS mediana era 20,9 mesi con lo schema GCP rispetto a 11,2 mesi con il solo gefitinib (HR 0,493; p < 0.001); inoltre, la OS mediana era rispettivamente 52,2 e 38,8 mesi (HR 0,695; p = 0.013).

Commentando l'evoluzione delle opzioni disponibili per il trattamento di prima linea del NSCLC EGFR-positivo, Saito ha affermato: "Poiché i profili di tossicità dei farmaci e le caratteristiche basali dei pazienti variano notevolmente, il regime ottimale (terapia combinata di erlotinib e bevacizumab, trattamento con osimertinib, o una combinazione di TKI e chemioterapia) dovrebbe essere valutato caso per caso".

Cosa ci riserverà il futuro
Per quanto riguarda lo sviluppo futuro, Saito ha comunicato che "Sono in corso altri due studi clinici di fase 3 in pazienti con NSCLC EGFR-mutato: lo studio BEVERLY e lo studio Artemis, che stanno valutando l’associazione bevacizumab più erlotinib. I risultati di questi due studi serviranno per confermare i dati preliminari finora raccolti sull'efficacia e la sicurezza di bevacizumab associato ad erlotinib in questo contesto".

Oltre alle 3 possibili terapie di prima linea nel trattamento del NSCLC EGFR-mutato, un'altra opzione emergente è dacomitinib, EGFR TKI di seconda generazione, che nel settembre 2018, ha ottenuto dall’FDA l’approvazione per il trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC metastatico con delezione dell'esone 19 o con sostituzione L858R dell'esone 21 di EGFR. L'approvazione era basata sui dati dello studio di fase III ARCHER 1050, in cui la PFS mediana era di 14,7 mesi con dacomitinib rispetto a 9,2 mesi con gefitinib (HR 0,59; p <.0001) e la OS mediana era rispettivamente 34,1 versus 26,8 mesi.

In un editoriale di accompagnamento alla pubblicazione dello studio NEJ026, James Chih-Hsin Yang, del Dipartimento di Oncologia presso la National Taiwan University Hospital, e del Graduate Institute of Oncology, National Taiwan University, ha commentato lo stato attuale e i prossimi passi in questa ormai affollata strategia di trattamento. "Il numero di possibili combinazioni e sequenze terapeutiche con EGFR TKI, chemioterapia, bevacizumab o inibitori anti-PD-1/PD-L1 complica le raccomandazioni per il trattamento di prima e seconda linea nei pazienti con NSCLC e mutazioni di EGFR. Attualmente non esistono biomarcatori che consentano di selezionare la sequenza terapeutica ottimale per questi pazienti. Studi futuri potrebbero fornire maggiori indicazioni sulle strategie di trattamento".

Bibliografia
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•    Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al. Osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. Presented at: 2017 ESMO Congress; Madrid, Spain; September 9-12, 2017. Abstract LBA2_PR.
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•    Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Improvement in overall survival in a randomized study comparing dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 9004).
•    Yang JC-H. Bevacizumab in EGFR-positive NSCLC: time to change first-line treatment? [published April 8, 2019]. Lancet Oncol. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30085-3.
•    Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2014; 15: 1236–4