Carcinoma ovarico, bersaglio mancato per l'immunoterapia in uno studio di fase 3

Ancora un risultato deludente per l'immunoterapia nel carcinoma ovarico. Questa volta a mancare il bersaglio è l'anticorpo monoclonale anti-PD-L1 avelumab, che nello studio di fase 3 JAVELIN Ovarian 200, da solo o in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), non ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) o della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla sola PLD in pazienti con carcinoma ovarico refrattario o resistente al platino.

Ancora un risultato deludente per l’immunoterapia nel carcinoma ovarico. Questa volta a mancare il bersaglio è l’anticorpo monoclonale anti-PD-L1 avelumab, che nello studio di fase 3 JAVELIN Ovarian 200, da solo o in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), non ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) o della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla sola PLD in pazienti con carcinoma ovarico refrattario o resistente al platino.

In una nota, le due aziende produttrici del farmaco, Merck KGaA e Pfizer, riferiscono che l’hazard ratio (HR) per la PFS della combinazione avelumab più PLD è risultato pari a 0,78, un numero che non soddisfa i criteri prespecificati di superiorità (intervallo di confidenza ripetuto [ICR] 0,587-1,244; P unilaterale = 0,0301). Non è stato centrato nemmeno l'endpoint del miglioramento dell’OS con la combinazione di avelumab più PLD (HR 0,89; RCI 0,744-1,241; valore P unilaterale = 0,282).

Nemmeno la monoterapia con avelumab si è dimostrata superiore alla chemioterapia con PLD sia per quanto riguarda la PFS (HR 1,68; RCI 1,320-2,60; P unilaterale > 0,99) sia per quanto riguarda l’OS (HR 1,14; RCI 0,948-1,580; P unilaterale = 0,8253). Questi dati sono attualmente in fase di analisi e i risultati dettagliati saranno presentati in seguito, riferiscono le due società.

«Una gestione efficace del carcinoma ovarico refrattario o resistente al platino rimane la più grossa necessità medica insoddisfatta che affligge oggi le donne con carcinoma ovarico ricorrente. Per la maggior parte di esse, le attuali opzioni di trattamento hanno un'efficacia limitata e di breve durata, come evidenziato da un'aspettativa di vita media che non supera l’anno in questo gruppo di pazienti» ha dichiarato Eric Pujade-Lauraine, dell'Hôpitaux Universitaires Paris Centre (sito Hôtel-Dieu) di Parigi.

«Come ricercatore e clinico, so quanto sia importante continuare a migliorare le prospettive per le donne con carcinoma ovarico avanzato e attendo con ansia i risultati di ulteriori studi nei quali si sta valutando il ruolo di avelumab nel ritardare la recidiva nelle pazienti sensibili al platino e anche in linee precedenti di terapia» ha aggiunto l’autore.

Lo studio JAVELIN Ovarian 200
Lo studio JAVELIN Ovarian 200 è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, al quale hanno preso parte 556 pazienti con carcinoma ovarico refrattario o resistente al platino, assegnate al trattamento con avelumab per via endovenosa a un dosaggio pari a 10 mg/kg ogni 2 settimane in cicli di 4 settimane, avelumab 10 mg/kg ogni 2 settimane in cicli di 4 settimane più PLD 40 mg/m2 ev ogni 4 settimane in cicli di 4 settimane oppure PLD 40 mg/m2 ev ogni 4 settimane in cicli di 4 settimane.

Le partecipanti avevano un carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale, una malattia refrattaria o resistente al platino, potevano aver fatto in precedenza fino a tre linee di terapia sistemica e dovevano avere una malattia misurabile.
Gli endpoint primari erano il miglioramento dell’OS o della PFS per uno o entrambi i bracci trattati con avelumab rispetto al braccio trattato con la sola PLD, mentre il tasso di risposta obiettiva (ORR) era un endpoint secondario.

L'ORR è risultato del 13,3% (IC al 95%, 8,8% - 19,0%) nel braccio trattato con avelumab combinato con PLD, 3,7% (IC al 95% 1,5% - 7,5%) con il solo avelumab e 4,2% (IC al 95% 1,8 % -8,1%) con la sola PLD.

Nello studio JAVELIN Ovarian 200, riferiscono le due aziende, non sono emerse nuove problematiche di sicurezza né con avelumab in monoterapia né con la combinazione e il profilo di sicurezza di avelumab in questo studio è risultato in linea con quello osservato nell‘insieme del programma di sviluppo clinico JAVELIN.

Arruolate pazienti difficili da trattare
«JAVELIN Ovarian 200 ha arruolato un'alta percentuale di pazienti con malattia refrattaria aggressiva che non avevano risposto alla precedente chemioterapia a base di platino, una popolazione che è nota per avere una malattia difficile da trattare; in quanto tale, questo gruppo di pazienti tipicamente non viene incluso negli studi sul carcinoma ovarico di fase 3» sottolinea nel comunicato stampa Chris Boshoff, vicepresidente senior e responsabile Immuno-Oncology, Early Development e Translational Oncology, Pfizer Global Product Development.

«Abbiamo avviato lo studio JAVELIN Ovarian 200 come primo studio di fase 3 su un inibitore dei checkpoint immunitari nel setting refrattario o resistente al platino, riconoscendo che queste pazienti sono quelle ad avere il bisogno più urgente di nuove opzioni di trattamento. I risultati sono indicativi delle sfide significative che queste donne devono affrontare», ha aggiunto Boshoff.

Altri studi su avelumab nel carcinoma ovarico
Pfizer e Merck KGaA stanno intanto valutando avelumab in altri studi su pazienti con carcinoma ovarico. Per esempio, nello studio JAVELIN Ovarian 100, un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, attualmente in corso, si sta valutando l’anticorpo in combinazione con la chemioterapia a base di platino e/o dopo tale terapia in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico, come trattamento di prima linea.

Inoltre, è in corso lo studio JAVELIN Ovarian PARP 100, un trial multicentrico di fase 3, randomizzato e in aperto, che coinvolge pazienti con carcinoma ovarico avanzato non trattate in precedenza, assegnate al trattamento con avelumab più la chemioterapia a base di platino, seguito da una terapia di mantenimento con avelumab in combinazione con l’inibitore di PARP talazoparib oppure alla sola chemioterapia seguita da una terapia di mantenimento con talazoparib o alla chemioterapia più bevacizumab, seguita da un mantenimento con bevacizumab.