Nuova era nella cura del tumore ovarico avanzato, mantenimento con olaparib ritarda di 3 anni la progressione. #ESMO18

Se nelle scorse due edizioni del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) a far la parte del leone era stato il tumore del polmone, quest'anno protagonista assoluto stato senza dubbio il tumore ovarico, con i risultati dello studio multicentrico internazionale SOLO 1, definiti dagli esperti "senza precedenti" e destinati ad aprire una nuova pagina nel trattamento di questa neoplasia.

Se nelle scorse due edizioni del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) a far la parte del leone era stato il tumore del polmone, quest’anno protagonista assoluto è stato senza dubbio il tumore ovarico, con i risultati dello studio multicentrico internazionale SOLO 1, definiti dagli esperti “senza precedenti” e destinati ad aprire una nuova pagina nel trattamento di questa neoplasia.

Miglioramento senza precedenti della PFS con olaparib in prima linea
In questo trial, pubblicato anche sul New England Journal of Medicine in concomitanza con la sua presentazione al congresso, una terapia di mantenimento per 2 anni con il PARP-inibitore olaparib dopo la chemioterapia di prima linea ha portato a un miglioramento significativo e mai osservato prima della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con carcinoma ovarico avanzato, portatrici di mutazioni di BRCA 1 o BRCA 2 (BRCA-mutate o BRCA+).

«La PFS mediana nel gruppo trattato con un placebo è risultata di soli 13,8 mesi, mentre nel gruppo trattato con olaparib non è ancora stata raggiunta, ma sembra essere di circa 3 anni più lunga rispetto al gruppo di controllo, con un hazard ratio pari a 0,30» ha riferito la prima firmataria dello studio, Kathleen Moore, dello Stephenson Cancer Center della University of Oklahoma, presentando i risultati al congresso.

«Sebbene sia ancora troppo presto per dire se abbiamo aumentato la quota di coloro che potrebbero essere guarite con la terapia di prima linea, il fatto che secondo le stime oltre il 50% delle donne del braccio olaparib sia ancora libero da progressione dopo 4 anni, contro l'11% nel braccio di controllo, depone a favore di questa possibilità» ha osservato la professoressa.

«I risultati di SOLO-1 aprono una nuova era nel trattamento delle donne con carcinoma ovarico avanzato che presentano una mutazione di BRCA 1 o BRCA 2. Questo studio mostra, infatti, un miglioramento eccezionale della PFS con olaparib rispetto al placebo, che oltretutto si mantiene anche dopo 2 anni dall'interruzione della terapia» ha sottolineato la Moore.

«Nei miei oltre 30 anni di esperienza nel trattamento di questo tumore, non avevo mai visto un aumento così significativo della PFS e ritengo che questo risultato cambierà il trattamento standard iniziale del carcinoma ovarico avanzato. Con curve di sopravvivenza come quelle che abbiamo osservato, e con un vantaggio di 3 anni nella PFS mediana, credo che d’ora in poi nelle pazienti con mutazioni di BRCA dovremo pensare di utilizzare olaparib in prima linea, dopo la chemioterapia a base di platino» ha ribadito ai nostri microfoni Nicoletta Colombo, dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, il centro che ha arruolato più pazienti, non solo in Italia, ma in tutto il mondo.

Lo studio SOLO-1
SOLO-1 è il primo studio prospettico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, nel quale si è valutata una terapia di mantenimento con olaparib dopo una chemioterapia a base di platino in donne con tumore ovarico avanzato di nuova diagnosi (stadio FIGO III-IV) che presentavano una mutazione di BRCA 1 o 2. «Questo studio fornisce il primo grande set di dati raccolti prospetticamente per questa popolazione di donne» ha rimarcato la Moore.

Il trial ha coinvolto in totale 391 pazienti con carcinoma ovarico endometrioide o sieroso di alto grado, peritoneale primario o delle tube di Falloppio che dopo la chirurgia citoriduttiva e dopo la chemioterapia di prima linea erano in risposta clinica completa o parziale al momento dell'ingresso nello studio. Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 2:1 al trattamento con olaparib 300 mg o placebo due volte al giorno per 2 anni.

L'endpoint primario dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore a partire dal momento della randomizzazione, mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS2, cioè il tempo intercorrente tra la randomizzazione e una secondo evento di progressione alla quale la paziente poteva andare incontro, la sopravvivenza globale (OS) e la qualità della vita.
Il follow-up mediano è stato di 41 mesi.

Nessun cambiamento della curva di sopravvivenza dopo 2 anni con olaparib

Secondo le stime dei ricercatori, la percentuale di pazienti non in progressione a 3 anni è più che raddoppiata nel gruppo trattato con olaparib: 60% contro 27% nel gruppo di controllo, differenza che si traduce in una riduzione del 70% del rischio di progressione della malattia o di decesso in caso di mantenimento col farmaco (HR 0,30; IC al 95% 0,23-0,41; P < 0,0001).

Un punto chiave è che nel gruppo trattato con il PARP-inibitore non si è vista nessuna variazione della forma della curva di Kaplan-Meier dopo 2 anni, quando le donne che non erano in progressione hanno interrotto il trattamento.

«Decidere di trattare le pazienti per 2 anni è stata un po’ una sfida, ma questa scelta ha pagato, perché nel braccio olaparib la curva di PFS non ha una forma a banana e si vede che dopo i 2 anni di trattamento raggiunge quasi un plateau, senza mostrare un brusco calo della percentuale di pazienti libere da progressione. Questo è estremamente positivo, perché suggerisce che il beneficio del farmaco si mantiene nel tempo, anche dopo la sua sospensione» ha sottolineato Colombo.

Inoltre, così come la PFS, anche la PFS2 è risultata significativamente superiore tra le donne trattate con olaparib rispetto a quelle trattate con il placebo. Infatti, non è ancora stata raggiunta nel gruppo trattato con il PARP-inibitore ed è risultata di 41,9 mesi nel gruppo di controllo (HR 0,50; IC al 95% 0,35; HR 0,72; P = 0,0002).
I dati di sopravvivenza globale (OS), invece, non sono ancora maturi.

Sicurezza confermata ed effetti collaterali gestibili
Il farmaco è risultato ben tollerato e senza effetti negativi sulla qualità della vita rispetto al placebo.

«Il profilo di tossicità di olaparib è ben noto e non ci sono state sorprese da questo punto di vista» ha dichiarato Colombo.

«Le tossicità del farmaco si manifestano soprattutto nei primi mesi di somministrazione e sono rappresentate in modo particolare da anemia, fatigue e nausea; tutte, però, sono controllabili con una riduzione del dosaggio o una sospensione temporanea, se necessario; sono disturbi che col tempo comunque si riducono ed ecco perché la somministrazione di olaparib è compatibile anche con una durata molto lunga del trattamento» ha sottolineato la professoressa.

Le tossicità più comuni di grado ≥ 3 sono state l'anemia (22%) e la neutropenia (8%). Inoltre, solo il 12% delle pazienti ha interrotto olaparib a causa della tossicità e non della progressione della malattia, mentre il 71% ha potuto fare il trattamento seguendo il dosaggio previsto dal protocollo.
Nel gruppo trattato con il PARP-inibitore si sono registrati tre casi (1%) di leucemia mieloide acuta (nessuno nel gruppo di controllo), «ma questa percentuale non è da ritenere preoccupante e va tenuto conto che le donne con carcinoma ovarico BRCA+ sono comunque più propense a sviluppare leucemie» ha osservato l’esperta italiana.

Risultati che cambiano la pratica clinica, test del BRCA da fare alla diagnosi
«Questi sono risultati eccezionali per una malattia che tende a progredire. Olaparib si è dimostrato non solo efficace, ma anche ben tollerato» e «i dati dello studio promettono di cambiare la pratica in questo sottogruppo di pazienti portatrici di mutazioni di BRCA» ha commentato la portavoce dell’ESMO Isabelle Ray-Coquard, dell'Université Claude Bernard Lyon Est, in Francia.

«I dati di PFS sono molto robusti e mostrano un miglioramento senza precedenti di questo outcome. Si tratta di un enorme passo avanti, perché oggi oltre il 70% delle donne dopo la terapia di prima linea sviluppa una recidiva; prevenirla, quindi, è fondamentale» ha sottolineato in conferenza stampa un altro esperto non coinvolto nello studio, Jonathan Ledermann, dello UCL Cancer Institute presso lo University College di Londra.
I risultati di SOLO-1, tuttavia, avranno riflessi importanti anche sulla diagnostica del tumore ovarico ed evidenziano l’importanza del miglioramento dell’accesso al test del BRCA.

«Lo studio SOLO-1 ha coinvolto pazienti BRCA-mutate; questo implica che tutte le nostre pazienti andranno sottoposte al test del BRCA sin dal momento della prima diagnosi, anche se non presentano famigliarità per il tumore, come peraltro raccomandato ormai da qualche anno da tutte le società scientifiche» ha sottolineato Colombo.

«Infatti, fino al 44% dei casi senza famigliarità è BRCA-positivo. In Italia, circa il 60% delle pazienti viene testato già alla diagnosi, ma ci sono ancora forti disomogeneità regionali nell’accesso al test genetico. Una volta che olaparib sarà approvato dall’Aifa come terapia di mantenimento in prima linea, diventerà cruciale superare questa disparità, in modo che tutte le donne possano fare il test subito dopo la diagnosi» ha aggiunto la professoressa.

Olaparib in mantenimento, meglio da solo o con bevacizumab?
Una domanda che lo studio SOLO-1 lascia ancora aperta è quale sia la migliore terapia di mantenimento in assoluto.

«In molti Paesi, per la maggior parte delle pazienti con malattia avanzata la terapia standard di prima linea è rappresentata dalla chemioterapia più il mantenimento con bevacizumab, ma resta da capire se sia preferibile il mantenimento con olaparib da solo o in combinazione con bevacizumab» ha osservato la Ray-Coquard.

Alcune informazioni in tal senso arriveranno dallo studio PAOLA 1, nel quale si sta confrontando olaparib più bevacizumab con il solo bevacizumab come terapia di mantenimento di prima linea in oltre 600 donne con carcinoma ovarico avanzato, sia BRCA-mutate sia non mutate. L’arruolamento delle pazienti è terminato e i primi risultati saranno probabilmente disponibili nel 2020.

K. Moore, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New Engl J Med. 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1810858.