Carcinoma ovarico ricorrente, mantenimento con rucaparib ritarda la progressione senza minare la salute

Oncologia-Ematologia

Nelle donne che hanno una recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale, la terapia di mantenimento con l'inibitore di PARP rucaparib prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione) aggiustata per la qualitą di vita (QA-PFS) e il tempo senza sintomi o tossicitą aggiustato per la qualitą di vita (Q-TWiST). Lo rivela un'analisi esplorativa post hoc dello studio ARIEL3, pubblicata di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Nelle donne che hanno una recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale, la terapia di mantenimento con l’inibitore di PARP rucaparib prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione) aggiustata per la qualità di vita (QA-PFS) e il tempo senza sintomi o tossicità aggiustato per la qualità di vita (Q-TWiST).

Lo rivela un’analisi esplorativa post hoc dello studio ARIEL3, pubblicata di recente sul Journal of Clinical Oncology, che conferma il beneficio del farmaco rispetto al placebo in tutte le coorti analizzate.

Rucaparib ha fornito benefici significativi allo stato di salute delle pazienti anche tenendo conto delle tossicità e questi benefici si sono osservati nella popolazione intent-to-treat (ITT) e indipendentemente dallo stato mutazionale di BRCA.

«Una paziente che ha terminato la chemioterapia, potenzialmente è a casa e ha chiuso il suo rapporto con l’ospedale. Pertanto, nel momento in cui le si offre una terapia di mantenimento, è importante verificare che quest’ultima non abbia un effetto deleterio sulla sua qualità di vita» ha spiegato ai nostri microfoni una delle autrici principali dello studio, Domenica Lorusso, della Fondazione Policlinico Universitario ‘A. Gemelli’ IRCCS di Roma. «In quest’analisi, di conseguenza, sono state effettuate analisi molto sofisticate per verificare se e quanto il prolungamento del tempo senza progressione e senza sintomi offerto dal PARP-inibitore si ottenga a spese di un peggioramento della qualità di vita».

Nell’insieme, i nuovi risultati hanno dimostrano che il mantenimento con rucaparib migliora la PFS senza provocare effetti deleteri sulla qualità di vita e sullo stato di salute complessivo della paziente.
Importante valutare se il mantenimento migliora la sopravvivenza senza effetti dannosi sullo stato di salute

Sebbene la maggior parte delle donne che hanno un carcinoma ovarico risponda al trattamento di prima linea (tipicamente rappresentato dalla chirurgia più la chemioterapia a base di platino), molte vanno incontro a ricadute e per questo possono essere sottoposte a molte linee di chemioterapia.

Di recente, un trattamento di mantenimento con un agente mirato come bevacizumab o un inibitore della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) è diventato lo standard di cura per le pazienti con carcinoma ovarico che hanno risposto alla chemioterapia.

Il mantenimento punta a prolungare la sopravvivenza in modo clinicamente significativo, ritardando la progressione della malattia e prolungando il periodo tra una chemioterapia e l’altra, permettendo alle pazienti di evitare le tossicità associate che possono minare la loro qualità di vita. Pertanto, è importante anche valutare se l'aggiunta di un trattamento di mantenimento al regime terapeutico prolunghi la sopravvivenza al prezzo di tossicità che possono in qualche misura compromettere lo stato di salute generale della paziente.

Lo studio ARIEL3
Lo studio ARIEL3 è trial multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 564 pazienti con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico di grado elevato che avevano risposto alla chemioterapia a base di platino di seconda o terza linea.

Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 2:1 alla terapia di mantenimento con rucaparib 600 mg due volte al giorno oppure un placebo fino alla progressione della malattia.

L'endpoint primario era la PFS valutata dagli sperimentatori, misurata sequenzialmente in tre gruppi, se in quello precedente si rilevavano benefici. Il primo era formato da 196 donne con tumore BRCA-mutato (mutazioni germinali, somatiche o di origine sconosciuta), il secondo da 354 donne con deficit della riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa (HRD), che potevano avere BRCA mutato oppure wild-type, ma con un grado elevato di perdita di omozigosi (LOH), il terzo da 564 donne che costituivano la popolazione intent-to-treat (ITT, la popolazione totale dello studio).

«ARIEL3 ha avuto il merito di confermare l’efficacia del PARP-inibitore anche nelle pazienti non portatrici di mutazioni di BRCA, al contrario di quanto sembravano suggerire i primi studi condotti su questa classe di farmaci» ha commentato Lorusso. «ARIEL3 ha invece dimostrato che c’è una quota di pazienti non trascurabile che, pur non essendo BRCA-mutate, presentano un deficit della ricombinazione omologa e per questo possono rispondere al trattamento con i PARP-inibitori».

Nello studio, il mantenimento con rucaparib ha dimostrato di migliorare in modo significativo la PFS rispetto al placebo in tutte e tre le coorti e grazie a questi risultati il farmaco è stato approvato sia nell’Unione europea sia negli Stati Uniti per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario che hanno ottenuto una risposta completa o parziale alla chemioterapia a base di platino.

Valutazione dei benefici dalla prospettiva del paziente
Per valutare ulteriormente i benefici clinici del mantenimento con rucaparib da una prospettiva centrata sul paziente, gli autori dello studio ARIEL3 hanno analizzato la QA-PFS e il Q-TWiST, due outcome che tengono conto sia della qualità sia della quantità di vita e forniscono informazioni aggiuntive sull’impatto di una terapia.
Secondo gli autori, questo è il primo report a includere l’analisi del Q-TWiST per un inibitore di PARP nel carcinoma ovarico e il primo sugli outcome aggiustati per la qualità di vita in pazienti con carcinoma ovarico senza una mutazione deleteria di BRCA nota trattate con un inibitore di PARP.

Per queste analisi, le pazienti hanno completato la versione a tre livelli del questionario EQ-5D (EQ-5D-3L) al momento dello screening, il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento, alla visita effettuata quando si è interrotto il trattamento e alla visita di follow-up dopo 28 giorni. La QA-PFS è stata calcolata come rapporto tra la PFS e il punteggio della qualità di vita ottenuto nell’EQ-5D-3L.

«Il Q-TWIST è un rapporto che tiene conto del tempo senza sintomi della progressione della malattia e del tempo senza sintomi legati alle possibili tossicità» ha spiegato Lorusso. Le analisi del Q-TWiST sono state effettuate definendo la tossicità in termini di durata media degli eventi avversi di grado ≥3 manifestati durante il trattamento oppure durata media di nausea, vomito, affaticamento e astenia di grado ≥2 manifestati durante il trattamento.

Beneficio significativo di rucaparib sugli outcome aggiustati per la qualità di vita
Il mantenimento con rucaparib ha prolungato in modo significativo la QA-PFS media rispetto al placebo sia nella popolazione ITT (differenza: 6,28 mesi; IC al 95% da 4,85 a 7,47 mesi), sia nella coorte con BRCA mutato (differenza: 9,37 mesi; IC al 95% da 6,65 a 11,85 mesi), sia nella coorte con HRD (differenza: 7,93 mesi, IC al 95% da 5,93 a 9,53 mesi) sia sottogruppo di pazienti con BRCA wild-type e bassa LOH (differenza: 2,71 mesi; IC al 95% da 0,31 a 4,44 mesi).

Definendo la tossicità utilizzando gli eventi avversi manifestati durante il trattamento di grado ≥3, la differenza nel Q-TWiST medio tra rucaparib e placebo, a favore del farmaco è risultata di 6,88 mesi nella popolazione ITT (IC al 95% da 5,71 a 8,23 mesi), 9,73 mesi nella coorte con BRCA mutato (IC al 95% da 7,10 a 11,94 mesi), 8,11 mesi nella coorte con HRD (IC al 95% da 6,36 a 9,49 mesi) e 3,35 mesi nel sottogruppo di pazienti con BRCA wild-type e bassa LOH (IC al 95% da 1,66 a 5,40 mesi). I risultati di Q-TWiST sono stati costantemente a favore di rucaparib anche quando si è definita la tossicità utilizzando gli eventi avversi selezionati di grado ≥2 manifestati durante il trattamento.

In conclusione
«Le analisi di questi outcome hanno dimostrato che effettivamente il farmaco non impatta negativamente sulla qualità di vita delle pazienti. Pertanto, la terapia di mantenimento non solo è importante nel procrastinare la progressione della malattia, ma ottiene questo risultato senza peggiorare la qualità di vita» ha sottolineato Lorusso.

In quest’analisi post hoc, infatti, rucaparib ha mostrato di fornire benefici significativi per lo stato di salute complessivo delle pazienti, anche tenendo conto delle tossicità, come dimostrato dai risultati relativi alla QA-PFS e al Q-TWiST.

Questi benefici sono stati osservati sia nella popolazione ITT sia nel sottogruppo di pazienti con un tumore BRCA-mutato sia in quello con un tumore con BRCA wild-type.
In tutti i sottogruppi, il mantenimento con rucaparib ha fornito un vantaggio significativo nonostante l'impatto delle tossicità sullo stato di salute delle pazienti e le donne trattate col farmaco hanno avuto periodi più lunghi senza sintomi clinicamente rilevanti rispetto ai controlli, trattati con il placebo.

Questi risultati, concludono pertanto gli autori, dimostrano che rucaparib è in grado di prolungare la PFS nel setting del mantenimento senza provocare effetti dannosi sullo stato di salute delle pazienti.

A.M. Oza, et al. Patient-Centered Outcomes in ARIEL3, a Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Rucaparib Maintenance Treatment in Patients With Recurrent Ovarian Carcinoma. J Clin Oncol 2020; doi: 10.1200/JCO.19.03107.
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