Carcinoma ovarico: risposta duratura con l'associazione pembrolizumab/bevacizumab

Secondo i risultati di uno studio in aperto di fase II effettuato su donne con carcinoma ovarico recidivante, l'impiego dell'associazione a base di pembrolizumab, bevacizumab e ciclofosfamide metronomica ha permesso di ottenere il controllo della malattia nel 95% dei casi e una percentuale di risposta globale (ORR) del 40%.

Secondo i risultati di uno studio in aperto di fase II effettuato su donne con carcinoma ovarico recidivante, l’impiego dell’associazione a base di pembrolizumab, bevacizumab e ciclofosfamide metronomica ha permesso di ottenere il controllo della malattia nel 95% dei casi e una percentuale di risposta globale (ORR) del 40%.

Durante la sua presentazione durante il SGO Annual Meeting del 2019, Emese Zsiros, assistente di oncologia presso il Department of Gynecologic Oncology, Center for Immunotherapy, Roswell Park Comprehensive Cancer Center, ha affermato che nel loro studio la risposta alla patologia tumorale era più elevata e più duratura rispetto ai risultati ottenuti con pembrolizumab in monoterapia o con l’associazione bevacizumab e ciclofosfamide orale.

Dopo un follow-up mediano di 14,7 mesi, 16 pazienti (40%) mostravano una risposta parziale, 22 (55%) erano in uno stadio di malattia stabile e solo 2 pazienti (5%) avevano una progressione di malattia. “Inoltre”, ha aggiunto Zsiros, “più del 77% delle nostre pazienti mostrava una riduzione della massa tumorale rispetto al basale.”

Dopo 6 mesi o 8 cicli di trattamento, la percentuale di controllo di malattia era almeno del 62%, anche se 3 pazienti non hanno ancora raggiunto il periodo di follow-up di 6 mesi. “Vorrei sottolineare il fatto che il 30% delle pazienti ha tratto un beneficio clinico a lungo termine dopo 12 mesi o 12 cicli di trattamento, e molte di loro sono ancora nello studio senza alcuna progressione o tossicità", ha affermato Zsiros.

Dieci pazienti erano sensibili al cisplatino, con una mediana di 5 linee precedenti di chemioterapia. Dopo sei mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) era del 100% nelle pazienti sensibili al platino e del 59% in quelle non sensibili. (p = 0.024).

Inoltre, la terapia era sicura e ben tollerata. Gli eventi avversi più comuni erano fatigue, ipertensione, diarrea, nausea, vomito, stomatite, diminuzione dei globuli bianchi, riduzione della conta llinfocitaria, artralgia, dolore muscoloscheletrico e rash. Gli eventi avversi di grado 3 più comuni erano ipertensione (n = 5), riduzione della conta llinfocitaria (n = 3) e dei globuli bianchi (n = 1).

Secondo l’analisi della qualità di vita (QoL), nel corso dello studio le pazienti mostravano buone condizioni fisiche, emotive, cognitive e sociali, così come un significativo miglioramento della propria immagine fisica.

Obiettivo e caratteristiche dello studio

Dato che gli inibitori del checkpoint immunitario in monoterapia sono in gran parte inefficaci nel trattamento del carcinoma ovarico recidivante, lo studio aveva lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di un trattamento con 3 farmaci. Lo scopo dell’associazione era quello di potenziare l’attività di pembrolizumab combinandolo da una parte con bevacizumab per migliorare il transito endoteliale dei linfociti e ripristinare la funzione DC, e dall’altra con la ciclofosfamide metronomica per ridurre in maniera selettiva le cellule T regolatorie circolanti e ripristinare il potenziale citotossico delle cellule T e delle cellule NK.

Nello studio sono state arruolate pazienti con carcinoma epiteliale in stadio avanzato recidivante dell’ovaio o delle tube di Falloppio, o con carcinoma peritoneale primario; con malattia resistente al platino o che avevano rifiutato un secondo trattamento con platino, con ECOG 0 - 1 e non trattate in precedenza con immunoterapia.

Gli obiettivi primari dello studio erano la sicurezza della terapia, il beneficio clinico (risposte complete più risposte parziali più stabilizzazione della malattia > 6 mesi), la percentuale di risposta, la PFS, la qualità di vita ed endpoint traslazionali.

Le 40 pazienti dello studio sono state trattate con 200 mg di pembrolizumab per via endovenosa (ev) in associazione a bevacizumab 15 mg/kg ev ogni 3 settimane e a ciclofosfamide orale alla dose di 50 mg al giorno fino a progressione di malattia o a comparsa di tossicità inaccettabile. Undici pazienti sono ancora in trattamento.

L’età mediana delle pazienti era di 62 anni (range 44-88 anni), la maggior parte delle quali di etnia caucasica (95%). Il numero mediano di linee di chemioterapia precedenti era di 3,2, e solo 14 pazienti (35%) e 5 pazienti (12.5%) avevano ricevuto in precedenza bevacizumab o ciclofosfamide orale. Complessivamente, 33 pazienti (82,5%) avevano una malattia sierosa di alto grado, 2 (5%) una malattia di basso grado, 2 (5%) una malattia a cellule chiare, 2 (5%) una malattia mista sia a cellule chiare che sierose e 1 (2,5%) una malattia endometrioide.

Durante il trattamento sono stati raccolti dati relativi a parametri ematici, biopsie di tessuto tumorale, campioni di microbioma così come valutazioni relative alla qualità di vita.

“Attualmente sono in corso ulteriori analisi sui biomarker predittivi al fine di comprendere la connessione tra il trattamento angiogenico e l’inibizione del checkpoint immunitario” ha concluso Zsiros. “Queste analisi verranno eseguite sulle biopsie del tessuto tumorale, sul sangue periferico e sul microbioma vaginale. Siamo interessati a individuare le caratteristiche delle pazienti che hanno avuto un beneficio clinico a lungo termine dal trattamento”.


Zsiros E, Frederick PJ, Akers SN, et al. A phase II trial of pembrolizumab in combination with bevacizumab and oral metronomic cyclophosphamide for recurrent epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer. Presented at: 2019 SGO Annual Meeting. March 16-19, 2019; Honolulu, HI. Abstract LBA4.