Carcinoma polmonare a piccole cellule, nivolumab non raggiunge l'obiettivo di sopravvivenza globale

Nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante dopo chemioterapia a base di platino, nivolumab in monoterapia non ha migliorato la sopravvivenza globale rispetto alla terapia standard a base di topotecan o amrubicina, secondo i risultati dello studio di fase III CheckMate-331. Il profilo di sicurezza di nivolumab Ŕ risultato coerente con quello osservato negli studi precedenti in questo tipo di pazienti.

Nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante dopo chemioterapia a base di platino, nivolumab in monoterapia non ha migliorato la sopravvivenza globale rispetto alla terapia standard a base di topotecan o amrubicina, secondo i risultati dello studio di fase III CheckMate-331. Il profilo di sicurezza di nivolumab è risultato coerente con quello osservato negli studi precedenti in questo tipo di pazienti.

Chiamato anche microcitoma, il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) rappresenta circa il 10%-15% di tutti i tumori polmonari. È una malattia aggressiva e i sintomi spesso non vengono rilevati fino a quando il cancro non è in fase avanzata. È anche quello con prognosi peggiore, perché si diffonde molto rapidamente anche in altri organi. Prende origine dai bronchi di diametro maggiore, è costituito da cellule di piccole dimensioni e si presenta in genere nei fumatori, mentre è molto raro in chi non ha mai fumato.

Nivolumab e lo studio CheckMate-331
CheckMate-331 è un trial clinico di fase III in aperto, che ha valutato la monoterapia con nivolumab rispetto alla chemioterapia nei pazienti con SCLC recidivante dopo chemioterapia a base di platino. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab o topotecan o amrubicina, a scelta dello sperimentatore. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS, overall survival) mentre i secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival) e il tasso di risposta obiettiva (ORR, objective response rate).

Nel luglio 2014, nivolumab è stato il primo inibitore del checkpoint immunitario PD-1 a ricevere l'approvazione in tutto il mondo. Attualmente è approvato in più di 65 paesi, compresi gli Stati Uniti, l'Unione Europea, il Giappone e la Cina.

Lo studio clinico CheckMate-032
Lo scorso agosto la Fda ha concesso una approvazione accelerata per il trattamento di pazienti con SCLC metastatico che hanno avuto una recidiva dopo la chemioterapia a base di platino e almeno un'altra linea di terapia, sulla base dei risultati dello studio di fase I/II CheckMate-032.

Il trial aveva valutato nivolumab come singolo agente, o la combinazione nivolumab/ipilimumab a due dosaggi diversi, in pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici, incluso SCLC. Un totale di 216 pazienti con SCLC progressivo dopo almeno una precedente linea di terapia sono stati randomizzati al trattamento con solo nivolumab o con uno dei due regimi di dosaggio della terapia combinata. L'endpoint primario era la ORR. Le misure di outcome secondarie consistevano in OS, PFS, DOR e nell'insorgenza di eventi avversi (AE) correlati al trattamento che ne hanno comportato l'interruzione.

Il braccio in monoterapia ha ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane, mentre i bracci sottoposti a terapia combinata hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane (N1/I3) o nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane (N3/I1).
Dopo 4 cicli, i pazienti nei bracci in terapia combinata hanno continuato a ricevere nivolumab in monoterapia alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane.

Risultati dello endpoint primari e secondari
  • Overall survival, OS - La monoterapia con nivolumab ha portato a una OS mediana di 4,4 mesi e una frequenza di OS a 1 anno del 33%. La OS mediana nel gruppo N3/I1 era di 6 mesi e la frequenza di OS a 1 anno era del 35%. Nel braccio N1/I3, la OS mediana era di 7,7 mesi e la OS a 1 anno era del 43%.
  • Progression free survival, PFS - La PFS mediana era di 1,4 mesi nel braccio nivolumab da solo, mentre nei gruppi in terapia combinata era di 1,4 e 2,6 mesi rispettivamente nei bracci N3/I1 e N1/I3. Al 24 marzo 2016, data di cutoff, la percentuale di PFS a 1 anno era dell'11% con solo nivolumab, nel gruppo N1/I3 era del 19%, mentre il gruppo N3/I1 non ha raggiunto l’obiettivo.
  • Objective response rate, ORR - L'ORR nel braccio nivolumab in monoterapia era del 10%, mentre era rispettivamente del 23% e del 19% nei gruppi N1/I3 e N3/I1. Nel braccio N1/I3 c’è stata 1 risposta completa, ma la maggior parte delle risposte erano parziali. Le percentuali di malattia stabile erano del 22%, 21% e 17%, rispettivamente nei bracci a singolo agente, N1/I3 e N3/I1.
  • Eventi avversi, AE – Sono stati più frequenti con la terapia combinata rispetto a quella a singolo agente. Il 53% dei pazienti assegnati alla monoterapia ha avuto un AE di grado assoluto, con il 13% di AE di grado 3/4. Nei bracci N3/I1 e N1/I3, il 74% e il 79% dei pazienti hanno avuto AE di qualsiasi grado, rispettivamente, mentre AE di grado 3/4 si sono verificati nel 19% e nel 30% dei pazienti.

Trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule
Nonostante la risposta iniziale al trattamento chemioterapico, la maggior parte dei pazienti presenta una recidiva entro un anno. Dal momento della diagnosi, l’intervallo mediano di sopravvivenza per i pazienti con SCLC a stadio esteso (ES-SCLC) è di 8-13 mesi. Meno del 5% dei pazienti con ES-SCLC sopravvive per due anni e solo l’1-2% per cinque.

Poche settimane fa uno studio di fase III ha dimostrato che l’immunoterapico anti-PD-L1 atezolizumab, associato alla chemioterapia con carboplatino e etoposide come trattamento di prima linea per i pazienti affetti ES-SCLC, ha aumentato significativamente la sopravvivenza globale rispetto al trattamento con la sola chemioterapia. E’ il primo studio con un immunoterapico ad aver dato risultati positivi.