L’inibitore delle tirosin chinasi dell’EGFR (EFGR-TKI) di terza generazione osimertinib dovrebbe essere considerato un nuovo standard per la terapia di prima linea dei pazienti con un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, con EGFR mutato (EGFR+). È questa la conclusione degli autori dello studio multicentrico internazionale FLAURA, presentato a Madrid al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) durante il Presidential Symposium sui tumori del polmone.

Nel trial, infatti osimertinib ha migliorato di quasi 9 mesi la sopravvivenza libera da progressione (PFS), portando a una riduzione del rischio di progressione o decesso del 54% rispetto alla terapia standard (gefinib o erlotinib).

“Il miglioramento della PFS, unitamente al prolungamento della durata della risposta e ai dati incoraggianti di sopravvivenza globale che abbiamo osservato nello studio FLAURA posizionano osimertinib come un nuovo standard of care per i pazienti con NSCLC EGFR-positivi” ha dichiarato l’autore principale dello studio, Suresh Ramalingam, vicedirettore del Winship Cancer Institute della Emory University di Atlanta, in Georgia.

I presupposti dello studio
Nelle popolazioni caucasiche, circa il 15% dei pazienti con NSCLC presenta mutazioni del gene EGFR, percentuale che aumenta, raggiungendo il 35%, nelle popolazioni asiatiche.
Gli inibitori dell’EGFR si sono dimostrati superiori alla chemioterapia e rappresentano attualmente la terapia di prima linea raccomandata per i pazienti con NSCLC in stadio avanzato e con il gene EGFR mutato. Tuttavia, nonostante i tassi di risposta elevati e la buona PFS, oltre la metà dei pazienti finisce per sviluppare resistenza a questi farmaci, quali gefitinib o erlotinib, e nella maggior parte dei casi questa resistenza è mediata dalla mutazione T790M.

"Abbiamo ipotizzato che un farmaco attivo sulle mutazioni attivanti dell’EGFR e sulla mutazione di resistenza T790M avrebbe potuto migliorare gli outcome" ha spiegato Ramalingam.
Osimertinib è un EFGR-TKI che inibisce in modo potente e selettivo sia le mutazioni attivanti dell’EGFR sia la mutazione di resistenza T790M e nello di fase I AURA, un trial preliminare su 60 pazienti naïve EGFR+, il farmaco si è associato a una PFS di 20,5 mesi, quasi il doppio rispetto ai risultati ottenuti con erlotinib o gefitinib. Inoltre, nei campioni plasmatici prelevati a pazienti in progressione, i ricercatori non hanno trovato evidenze di presenza della mutazione T790M.

Il disegno dello studio
Nello studio di fase III FLAURA, un trial randomizzato e in doppio cieco, Ramalingam e gli altri autori hanno arruolato presso diversi centri di Asia, Europa e Nord-America 556 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico e portatori della delezione dell’esone 19 o della mutazione L858R dell’esone 21 dell’EGFR. Alcuni avevano già metastasi cerebrali al momento dell’arruolamento.

I partecipanti sono stati assegnati in parti uguali al trattamento con osimertinib 80 mg/die o un TKI standard (erlotinib 150 mg/die o gefitinib 250 mg/die). Da notare che i pazienti assegnati a erlotinib o gefitinib potevano fare un crossover e passare quindi al trattamento con osimertinib (in aperto) se mostravano segni documentati di progressione e la presenza della mutazione T790M.

La PFS era l’endpoint primario dello studio, mentre erano endpoint secondari la percentuale di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta, la percentuale di controllo della malattia, la profondità della risposta, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

Miglioramento altamente significativo della PFS, anche con metastasi cerebrali
“Osimertinib si è dimostrato chiaramente superiore allo standard of care in termini di PFS” ha detto Ramalingam. Infatti, la PFS mediana è risultata di 18,9 mesi nel gruppo trattato con osimertinib contro 10,2 mesi nel gruppo di confronto, con un hazard ratio (HR) pari a 0,46, altamente significativo (IC al 95% 0,37-0,57; P < 0,0001).

Il beneficio di PFS è risultato coerente in tutti i sottogruppi analizzati ed è da sottolineare, in particolare, che osimertinib si è dimostrato ugualmente efficace nei pazienti con e senza metastasi cerebrali all’inizio dello studio.

Nel gruppo con metastasi cerebrali (116 pazienti in tutto) la PFS mediana è risultata di 15,2 mesi con osimertinib contro 9,6 mesi con il TKI standard (HR 0,47; IC al 95% 0,30-0,74; P = 0,0009), mentre in quello senza coinvolgimento del SNC (440 pazienti) la PFS mediana è risultata rispettivamente di 19,1 mesi contro 10,9 mesi (HR 0,46; IC al 95% 0,36-0,59; P < 0,0001).
Inoltre, ha spiegato Ramalingam, “quando abbiamo valutato la sede di progressione, i pazienti del gruppo osimertinib hanno mostrato di avere una probabilità molto più bassa di progredire in sede cerebrale rispetto ai pazienti di confronto”. Infatti, i soggetti che hanno sviluppato metastasi a livello del SNC sono risultati rispettivamente il 6% contro 15%.

"Osimertinib si è dimostrato chiaramente superiore al trattamento standard di prima linea nei pazienti con NSCLC con EGFR mutato. Il vantaggio di PFS è risultato quasi identico nei pazienti con e senza metastasi cerebrali, a suggerire che il farmaco è attivo nel cervello così come nelle sedi sistemiche e questo è un dato molto importante, perché le metastasi cerebrali rappresentano un problema comune nei pazienti con EGFR mutato" ha sottolineato Ramalingam.

Controllo più prolungato della malattia, segnali incoraggianti per l’OS
L’ORR è risultata dell'80% nel braccio osimertinib contro 76% nel braccio di controllo (odds ratio 1,28, IC al 95% 0,85-1,93, P = 0,2335) e la durata mediana della risposta è risultata rispettivamente di 17,2 mesi contro 8,5 mesi.

Anche se l’OS mediana non è ancora stata raggiunta in nessuno dei due gruppi, al momento in cui sono stati analizzati i dati, che avevano una maturità solo del 25%, l’HR era pari a 0,63, equivalente a una riduzione del 37% del rischio di decesso (IC al 95% 0,45-0,88; P = 0,0068), un dato non ancora statisticamente significativo, ma già con una chiara tendenza a favore di osimertinib.

Tollerabilità migliorata
I dati di sicurezza relativi a osimertinib sono apparsi in linea con quelli emersi negli studi clinici precedenti e gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono risultati poco frequenti, ha riferito l’autore.
Gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni con osimertinib sono stati la diarrea (58%, nel 2% dei casi di grado ≥3) e la secchezza cutanea (32%, in meno dell’1% dei casi di grado ≥3). Nel braccio di confronto, la diarrea ha avuto un’incidenza del 57% (del 3% di grado ≥3) e la dermatite acneiforme un’incidenza del 48% (del 5% di grado ≥3).

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3 o superiore è risultata più bassa con il nuovo EGFR TKI che non con erlotinib o gefitinib: 33,7% contro 44,8%. Inoltre, i pazienti che hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di eventi avversi sono stati meno numerosi nel braccio assegnato a osimertinib: 13,3% contro 18,1%.

"Il profilo di sicurezza ha mostrato chiari vantaggi per i pazienti del gruppo osimertinib, nonostante la durata del trattamento sia stata maggiore (16,2 mesi) rispetto al gruppo trattato con la terapia standard (11,5 mesi); inoltre, il trattamento con osimertinib è risultato molto più tollerato e gli eventi avversi di grado 3/4 sono stati inferiori quasi del 12% rispetto alle terapie standard " ha sottolineato Ramalingam.

La parola agli esperti
“I dati di questo studio sono davvero importanti perché ci dicono che con osimertinib in prima linea abbiamo a disposizione un farmaco più attivo e nel contempo meglio tollerato degli attuali standard, che consente di tenere sotto controllo il tumore per un tempo nettamente superiore. Questo significa beneficio più prolungato in termini di controllo dei segni e sintomi della malattia” ha commentato ai nostri microfoni Silvia Novello, del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e Presidente di Women Against Lung Cancer in Europe (WALCE).

“Oltretutto, gli sperimentatori hanno osservato una separazione precoce delle curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier è questo implica che la selezione dei pazienti è stata fatta in modo adeguato e che i soggetti trattati e randomizzati nello studio corrispondono a quelli che poi dovremo trattare nella pratica clinica” ha proseguito l’esperta.

Il fatto che la riduzione del rischio di progressione o decesso sia risultata sovrapponibile nei pazienti con metastasi cerebrali e in quelli senza, ha rimarcato la professoressa, è un aspetto fondamentale. “Il trattamento dei soggetti con metastasi cerebrali ha sempre rappresentato un problema per il NSCLC in generale, ma in particolare in presenza di alterazioni molecolari come le mutazioni di EGFR. I pazienti con EGFR mutato presentano spesso lesioni cerebrali e i TKI di prima generazione non sono così efficaci nel trattamento di queste localizzazioni. Avere un dato positivo nell’intera popolazione e vederlo poi confermato nelle analisi per sottogruppi rappresenta, quindi, un grosso vantaggio” ha spiegato Novello.

“Allungare il tempo alla progressione e avere una buona risposta sulle lesioni cerebrali significa anche poter ritardare il ricorso ad altre pratiche locali, come la radioterapia” ha aggiunto poi l’oncologa.
Riguardo all’OS, l’esperta ha sottolineato che bisognerà ora proseguire il follow-up per vedere se i pazienti trattati con osimertinib vivono più a lungo degli altri, ma i primi segnali sono decisamente incoraggianti “e questo è per noi un dato relativamente nuovo, perché nella maggior parte degli studi su pazienti oncogene addicted con gli altri TKI difficilmente si è ottenuto un vantaggio di OS”.
Inoltre, ha detto Novello, bisognerà studiare attentamente i meccanismi di resistenza in quei pazienti che progrediscono dopo il trattamento con osimertinib, per capire cosa poter offrire loro dopo il trattamento di prima linea.

Osimertinib asso pigliatutto?
“Non c’è alcun dubbio: FLAURA è uno studio assolutamente positivo” ha commentato Toni Mok, della Chinese University of Hong Kong, invitato dagli organizzatori a discutere i dati del trial. “Osimertinib è risultato chiaramente vincitore, con una PFS superiore, e un profilo di tollerabilità simile, se non migliore, rispetto ai TKI di confronto”.

Ora, ha aggiunto l’esperto, dobbiamo chiederci se sia un ‘asso pigliatutto’, in altre parole, se d’ora in avanti bisognerebbe trattare con osimertinib in prima linea tutti i pazienti con EGFR mutato.
Per capirlo, ha proseguito Mok, bisogna rispondere sostanzialmente a tre domande: quanto è significativo il suo impatto sulle metastasi cerebrali? Come sono le sue performance rispetto a quelle dei TKI di seconda generazione? Qual è la sequenza ottimale da utilizzare per migliorare l’OS?

Riguardo al primo aspetto, “sono fiducioso che osimertinib sia l’opzione ottimale di prima linea per i pazienti che hanno già metastasi cerebrali al momento della presentazione” ha affermato l’oncologo.
Quanto al confronto con i TKI della generazione precedente (gefitinib, dacometinib, afatinib), Mok ha osservato che in alcuni sottogruppi di pazienti EGFR+ (per esempio, soggetti giovani, con buon performance status e senza metastasi cerebrali al momento della presentazione) si potrebbe, forse, ottenere una PFS più lunga con questi agenti, che tuttavia hanno un profilo di tossicità peggiore.
Infine, ha detto il professore “non è ancora chiaro quale sia la sequenza di farmaci ottimale da utilizzare per massimizzare la sopravvivenza dei nostri pazienti. I dati di OS dello studio FLAURA sono ancora immaturi e siamo in attesa dei dati di OS dello studio AURA 3, in cui si è utilizzato un TKI di prima o seconda generazione in prima linea, seguito da osimertinib in seconda linea”.
Pertanto, ha concluso, bisognerà lavorare per chiarire quali siano i meccanismi di resistenza e la strategia di trattamento ottimale per i pazienti in cui la terapia di prima linea con osimertinib fallisce.

Il futuro
Sulla questione della resistenza, Ramalingam ha riferito che sono già in corso diversi studi in cui si stanno valutando trattamenti da utilizzare nei pazienti che sviluppano resistenza a osimertinib. La mutazione di resistenza principale al farmaco è risultata la mutazione C797S dell’EGFR e si stanno già sviluppando nuovi agenti in grado di bloccare questo meccanismo così come altri pathway. Inoltre, ha anticipato l’oncologo, si stanno testando diverse strategie di combinazione.

"Il dato entusiasmante riguardo a osimertinib è che il suo profilo di sicurezza si presta meglio rispetto a quello dei TKI standard a sviluppare approcci di combinazione, che ritengo essere fondamentali per offrire risultati migliori ai pazienti" ha dichiarato il professore, aggiungendo che osimertinib è un EGFR-TKI più tollerato e più efficace, che offre una nuova piattaforma sulla base della si possono costruire nuove terapie.

Nel frattempo, sulla base dei risultati dello studio FLAURA AstraZeneca, l’azienda che sta sviluppando osimertinib, ha già avviato l’iter per chiedere l’ampliamento delle indicazioni del farmaco alle autorità regolatorie. Nel novembre 2015 la Food and Drug Administration gli aveva concesso una procedura di approvazione accelerata e nel marzo 2017 ha dato il suo ok definitivo all’indicazione per i pazienti con NSCLC già trattati in precedenza e portatori della mutazione di resistenza T790M. Nell’agosto scorso osimertinib ha anche ottenuto dall’AIFA la rimborsabilità nel nostro Paese per questa stessa indicazione.

S Ramalingam, et al. Osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. ESMO 2017; abstract LBA2_PR.