Carcinoma polmonare: correlazione tra carico mutazionale tumorale (TMB) e risposta all'immunoterapia

Nel carcinoma del polmone, un carico mutazionale tumorale (TMB) elevato Ŕ predittivo di una maggiore probabilitÓ di risposta a un'immunoterapia di associazione, indipendentemente dallo stato di PD-L1, come dimostrato dai risultati finali di uno studio clinico di fase II.

Nel carcinoma del polmone, un carico mutazionale tumorale (TMB) elevato è predittivo di una maggiore probabilità di risposta a un’immunoterapia di associazione, indipendentemente dallo stato di PD-L1, come dimostrato dai risultati finali di uno studio clinico di fase II.

L’associazione tra nivolumab e di ipilimumab a basse dosi ha permesso di ottenere una percentuale di risposta globale (ORR) del 41% nei pazienti con un’espressione di PD-L1 ≥ 1% e del 15% nei pazienti con espressione di PD-L1 < 1%. Al contrario, i pazienti con valori di TMB ≥ 10 mutazioni per megabase (mut/Mb, alto TMB) mostravano una ORR del 47%-48%, indipendentemente dalla positività o negatività di PD-L1.

Secondo quanto pubblicato sul Journal of Clinical Oncology da Neal Ready, del Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, un basso valore di TMB (inferiore a 10 mut/Mb) era associato ad una minore risposta e ad una riduzione della sopravvivenza libera da progressione (PFS).

"Questo studio dimostra due cose importanti," ha continuato Ready. "La prima è l’attività di nivolumab e ipilimumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non trattato. La seconda, quella più rilevante, è l’utilizzo potenziale del TMB come biomarker.”

PD-L1 rappresenta il biomarker immunitario standard per l’immunoterapia che ha come bersaglio il recettore PD-1 o i suoi ligandi, ha aggiunto. I pazienti portatori di tumori positivi al PD-L1 hanno una maggiore probabilità di rispondere alle terapie, anche se i farmaci immunoterapici possono essere efficaci anche in alcuni pazienti con tumori PD-L1 negativi.

"Abbiamo bisogno di individuare altri biomarker che ci permettano di identificare I pazienti che potrebbero trarre beneficio dall’immunoterapia“ afferma ancora Ready. "Sono ormai disponibili numerose evidenze che ci fanno pensare a una correlazione tra tumori che hanno un TMB elevato e la probabilità di trarre beneficio dall’immunoterapia".

Lo studio CheckMate 568
Questi risultati arrivano dallo studio in aperto di fase II CheckMate 568, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di nivolumab associato a basse dosi di ipilimumab (1 mg/kg ogni 6 settimane) come trattamento di prima linea del NSCLC metastatico in fase avanzata. L’endpoint primario dello studio era la ORR nei pazienti con espressione tumorale PD-L1 ≥ 1% o < 1%. Inoltre, l’efficacia dell’associazione è stata valutata in base ai valori di TMB, mediante il test FoundationOne CDx.

Nello studio sono stati arruolati 288 pazienti con NSCLC non trattato di stadio IIIB/IV. 252 (88%) erano valutabili in base al grado di espressione PD-L1 e 98 pazienti in base al valore del TMB.

La terapia di associazione ha permesso di ottenere una ORR del 30% nella popolazione globale, del 41% nei pazienti con tumori PD-L1 positivi e del 15% nei pazienti con tumore PD-L1 negativo. Un’analisi specifica di sottogruppo ha valutato i pazienti che avevano sia i valori di PD-L1 che di TMB. Nel gruppo di 48 pazienti con un valore di TMB ≥ 10 mut/Mb, quelli con espressione di PD-L1 ≥ 1% mostravano una ORR del 48%, e in quelli con espressione di PD-L1 < 1% la ORR era sovrapponibile (47%). Nei 50 pazienti con un valore di TMB <10 mut/Mb, quelli con tumori PD-L1 positivi avevano una ORR del 18% e quelli con tumori PD-L1 negativi la OREE era solo del 5%.

Inoltre, la PFS mediana era quasi 3 volte più lunga nei pazienti con tumori ad alto TMB (7,1 vs 2,6 mesi).

Gli autori hanno concluso che nivolumab associato a ipilimumab è efficace e ben tollerato nel trattamento di prima linea del NSCLC avanzato/metastatico. Il valore di TMB, con un cut-off di 10 mut/Mb può condizionare l’outcome e la prognosi del paziente, indipendentemente dall’espressione di PD-L1, e può essere considerato un potenziale biomarker predittivo di efficacia di nivolumab più ipilimumab.

Lo studio CheckMate 568 è uno dei due studi recenti che hanno mostrato outcome migliori nei tumori NSCLC di stadio avanzato caratterizzati da un valore elevato di TMB e trattati con nivolumab e ipilimumab. Nello studio randomizzato CheckMate 227, l’immunoterapia di associazione ha permesso di ottenere una PFS a 12 mesi nel 42,6% dei pazienti con tumori con valore elevato di TMB rispetto al 13,2% nei pazienti trattati con la chemioterapia. Inoltre, le percentuali di risposta clinica erano maggiori nei pazienti con tumori ad elevato TMB, indipendentemente dallo status di PD-L1 del tumore.

Prospettive future
Secondo Ready, lo sviluppo di nuove terapie e la ricerca clinica sono sempre più orientati verso strategie terapeutiche senza chemioterapia nel trattamento dei pazienti con NSCLC avanzato, molti dei quali sono anziani o fragili e difficilmente tollerano gli effetti collaterali dei farmaci citotossici tradizionali. In linea con questa tendenza, negli studi CheckMate 568 e 227 è stato utilizzato un dosaggio di ipilimumab più basso rispetto a quello impiegato nei primi studi sul melanoma, che era gravato da un’elevata tossicità.

Inoltre, ha concluso Ready, l’intervallo tra le somministrazioni di ipilimumab era di 6 settimane, rispetto ad un intervallo di 2 settimane per la terapia con nivolumab. Queste modifiche hanno permesso di ridurre gli effetti tossici e reso l’associazione terapeutica più flessibile e tollerabile nel trattamento dei pazienti affetti da NSCLC.


Bibliografia
•    Ready N et al. First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 568): Outcomes by Programmed Death Ligand 1 and Tumor Mutational Burden as Biomarkers. J Clin Oncol 2019; DOI:10.1200/JCO.18.01042.