Carcinoma polmonare non a piccole cellule, afatinib vince la sfida con gefitinib

Afatinib, target therapy anti-EGFR di seconda generazione, ha dimostrato superioritÓ rispetto a gefitinib, terapia di prima generazione, in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia e tempo intercorso sino al fallimento terapeutico in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato o metastatico, con mutazioni comuni di EGFR (Del19 o L858R), in prima linea di trattamento.

Afatinib,  target therapy anti-EGFR di seconda generazione, ha dimostrato superiorità rispetto a gefitinib, terapia di prima generazione, in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia e tempo intercorso sino al fallimento terapeutico in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato o metastatico, con mutazioni comuni di EGFR (Del19 o L858R), in prima linea di trattamento.

Sono questi i dati principali dello studio LUX-Lung 7 presentati oggi in occasione del 14esimo Congresso Annuale del  British Thoracic Oncology Group (BTOG)  in corso a Dublino. I risultati relativi alla sopravvivenza globale (OS), terzo endpoint co-primario, non sono ancora maturi e verranno presentati in futuro.

Lo studio di Fase IIb ha raggiunto due  endpoint co-primari: sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) secondo revisione indipendente, e tempo intercorso sino al fallimento terapeutico (definito come l’intervallo di  tempo intercorso dall'inizio della terapia fino alla sua interruzione per qualsiasi motivo).

I risultati dello studio  LUX-Lung 7 dimostrano che afatinib ha ridotto in modo significativo il rischio di progressione di malattia del 27% rispetto a gefitinib. Il miglioramento in termini di PFS  risulta più marcato nel corso del tempo, con una percentuale significativamente maggiore di pazienti vivi e liberi da progressione a 18 mesi (27% versus 15%) e 24 mesi (18% versus 8%), dimostrando quindi un maggior beneficio nel lungo termine del trattamento con afatinib rispetto a gefitinib.

Oltre al superiore beneficio in PFS, i pazienti nel braccio  con afatinib hanno avuto una permanenza in trattamento significativamente maggiore e quindi un rischio di fallimento terapeutico ridotto del 27% rispetto a gefitinib.

Un numero significativamente superiore di pazienti ha avuto una risposta obiettiva (riduzione clinicamente significativa delle dimensioni del tumore) con afatinib rispetto a gefitinib (70% versus 56%), con durata mediana della risposta rispettivamente di 10,1 mesi e 8,4 mesi. Il miglioramento della PFS riscontrato con afatinib è stato consistente nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti, tra cui sesso, età, razza e tipo di mutazione di EGFR.

Il principal investigator dello studio  LUX-Lung 7, il Prof. Keunchil Park, Direttore dell’InnovativeCancer Medicine Institute (ICMI) del Samsung Medical Center, Facoltà di Medicina dell’Università Sungkyunkwan di Seoul, ha così commentato: “LUX-Lung 7 è il primo studio internazionale a confrontare direttamente due target therapy  anti-EGFR nel trattamento di prima linea, e i suoi risultati dimostrano i benefici dell’inibitore di seconda generazione afatinib rispetto alla terapia di prima generazione gefitinib. Questi risultati offrono un importante orientamento nella scelta della terapia di prima linea per pazienti con tumore polmonare positivo per mutazioni di EGFR”.

Gli eventi avversi osservati nello studio LUX-Lung 7 sono stati consistenti con i profili di sicurezza noti dei due farmaci. Il trattamento in entrambi i bracci è risultato generalmente tollerabile, con una bassa percentuale di interruzione pari al 6,3%, sia con afatinib sia con gefitinib. La frequenza complessiva di eventi avversi gravi è stata simile per entrambe le terapie (afatinib: 44,4%;  gefitinib: 37,1%); gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati: con afatinib, diarrea (12,5%) e rash/acne (9,4%); con gefitinib, aumento di aspartato-aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) (8,8%) e rash/acne (3,1%). Interstiziopatia polmonare farmaco-correlata è stata riportata in quattro pazienti in terapia con gefitinib e in nessun paziente in terapia con afatinib.

Studio LUX-Lung 7
LUX-Lung 7 è il primo studio globale  ad aver confrontato direttamente  due target therapy anti-EGFR, afatinib e gefitinib, rispettivamente di seconda e prima generazione, in pazienti con NSCLC positivo per mutazioni di EGFR e naïve a un precedente trattamento per la malattia metastatica. Questo studio di Fase IIb ha arruolato 319 pazienti con NSCLC di stadio avanzato o metastatico con  mutazioni comuni di EGFR (Del19 o L858R). Gli endpoint co-primari dello studio sono stati: PFS secondo revisione indipendente, tempo intercorso sino al fallimento della terapia e OS. Gli endpoint secondari comprendono: percentuale di risposte obiettive, percentuale di controllo della malattia, riduzione della massa tumorale, Patient Reported Outcome (PRO) e profilo di tollerabilità.

Risultati
Rispetto a gefitinib, afatinib ha migliorato in modo significativo:
• la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) (HR=0,73; IC al 95% 0,57‒0,95; p=0,0165; valore mediano: 11,0 mesi [afatinib] versus  10,9 mesi [gefitinib]);
• il tempo intercorso prima del fallimento della terapia  (HR=0,73; IC al 95% 0,58‒0,92; p=0.0073; valore mediano: 13,7 mesi [afatinib] versus 11,5 mesi [gefitinib]);
• la percentuale di risposte obiettive (ORR) (70% contro 56%, p=0,0083).
Afatinib è approvato in oltre 60 Paesi come terapia di prima linea per diverse tipologie di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), positivo per mutazioni di EGFR. L’approvazione di afatinib in questa indicazione si è basata sui risultati dell’endpoint primario di PFS nello studio registrativo LUX-Lung 3, in cui afatinib ha rallentato in modo significativo la progressione di malattia rispetto alla chemioterapia standard. Inoltre, afatinib è il primo farmaco ad aver dimostrato un beneficio in termini di OS, rispetto alla chemioterapia, in pazienti con NSCLC positivo per specifiche tipologie di mutazioni di EGFR. In particolare, un beneficio significativo in termini di OS rispetto a chemioterapia, è stato dimostrato in modo indipendente negli studi LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6, in pazienti con la mutazione di EGFR più comune (delezioni dell’esone 19 o Del19).