Carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+ in fase avanzata, lorlatinib superiore a crizotinib nel migliorare la sopravvivenza libera da progressione. #ESMO20

Oncologia-Ematologia

Una analisi ad interim dello studio di fase 3 CROWN presentata al congresso virtuale della European Society of Medical Oncology (ESMO) ha mostrato che il farmaco sperimentale lorlatinib è in grado di migliorare significativamente, rispetto a crizotinib, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel tumore del polmone non a piccole cellule ALK+.

Una analisi ad interim dello studio di fase 3 CROWN presentata al congresso virtuale della European Society of Medical Oncology (ESMO) ha mostrato che il farmaco sperimentale lorlatinib è in grado di migliorare significativamente, rispetto a crizotinib, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel tumore del polmone non a piccole cellule ALK+.

I risultati confermano quanto già rilevato in precedenza nella malattia avanzata caratterizzata da positività di ALK e pongono il farmaco tra le futuri possibili terapie standard per il trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Lorlatinib  è un inibitore tirosin-chinasico (TKI) di ALK altamente potente e in grado di penetrare la barriera emato-encefalica, attualmente in corso di approvazione da parte dell’Fda come trattamento per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico che presentano mutazioni di ALK, in seguito a progressione dopo il trattamento con uno o più inibitori di TKI di seconda generazione.

Lo studio CROWN
Condotto in aperto attraverso 104 trial in 23 paesi, lo studio CROWN, ha arruolato 296 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ALK+ in stadio IIIB e IV, non precedentemente trattati, con un valore di performance status ECOG compreso tra 0 e 2 e con almeno una lesione extracranica (misurabile secondo i criteri RECIST v1.1) non sottoposta a radioterapia.

La presenza di metastasi asintomatiche a livello del SNC, trattate o non trattate, non ha costituito motivo di esclusione, mentre non era permesso il cross-over.

I pazienti sono stati assegnati, secondo un rapporto 1:1, a trattamento con lorlatinib alla dose di 100 mg una volta al giorno, oppure con crizotinib alla dose di 250 mg due volte al giorno.

I 291 pazienti che hanno effettivamente ricevuto la terapia sono stati stratificati in base alla presenza di metastasi a livello del SNC e all’appartenenza, o meno, all’etnia asiatica.

L’end-point primario è stato la PFS valutata in cieco e centralmente, da un revisore indipendente (BICR).

I risultati
Al momento del cut-off (20 marzo 2020) la mediana di follow-up per la PFS (BICR) è risultata di 18,3 mesi (n=149; IC al 95%: 16,4-20,1) per lorlatinib e di 14,8 mesi per crizotinib (n= 147; IC al 95%: 12,8-18,4).

Lorlatinib ha portato a un miglioramento della PFS del 72% rispetto a crizotinib (HR 0,28; IC al 95%: 0,191-0,413; test a una coda stratificato p<,001).
La PFS mediana per i pazienti trattati con lorlatinib non è risultata stimabile, mentre è stata di 9,3 mesi per i pazienti trattati con crizotinib (IC al 95%: 7,6–11,1).
Il tasso mediano di PFS a 12 mesi osservato nei pazienti trattati con lorlatinib è risultato del 78,1%: il doppio rispetto a quello riscontrato nel gruppo trattato con crizotinib e pari al 38,7%.

I risultati dell’analisi indipendente sono stati supportati dai dati di PFS valutati dai ricercatori.I dati relativi alla sopravvivenza globale (OS) non sono attendibili ma, sottolineano i ricercatori, la OS mediana benché non misurabile nei due gruppi, sembra a favore di lorlatinib (HR:0,72; IC al 95%: 0,03-0,17; test a una coda p<,001).

Il trattamento con lorlatinib è stato associato anche a miglioramenti numerici nel miglior tasso di risposta globale (BOR). Il 76% dei pazienti trattati con lorlatinib ha ottenuto una risposta completa (CR) (n=4) o una risposa parziale (PR) (n=109).
Il BOR per i pazienti trattati con crizotinib è risultato del 58%; non si sono verificate risposte complete, sono stati riscontrati invece 85 casi di risposta parziale.
La durata mediana della risposta (DOR) tra i pazienti trattati con lorlatinib non è risultata stimabile, nell’altro gruppo è risultata invece di 11 mesi (IC al 95%: 9,0-12,9).

Il vantaggio numerico in termini di BOR, osservato per lorlatinib rispetto a crizotinib, si estende ai 30 pazienti con metastasi cerebrali misurabili. L’82% di questi pazienti (14 su 17) ha presentato una risposta parziale (n=2) o completa (n=12), contro il 23% (una risposta completa e due parziali) di quelli trattati con crizotinib.
Il DOR intracranico nei rispondenti trattati con lorlatinib non è risultato stimabile, mentre è risultato compreso tra 9,4 e 11,1 mesi per quelli trattati con crizotinib.

Profilo di sicurezza e tollerabilità
Per quanto riguarda la tossicità, l’incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 è risultato superiore per lorlatinib: 72,5% contro il 55,6% di crizotinib.

Nella maggioranza dei casi i pazienti trattati con lorlatinib sono andati incontro a ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia (asintomatiche e facilmente gestibili) oltre a edema, aumento di peso, neuropatia periferica ed effetti cognitivi.

Gli eventi avversi più frequentemente associati alla terapia con crizotinib sono stati diarrea, nausea, disturbi della visione, vomito, stitichezza e aumento degli enzimi aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi.

Tuttavia la percentuale di pazienti che a causa degli eventi avversi ha dovuto interrompere il trattamento è risultata superiore nel gruppo trattato con crizotinib: 9,2% contro 6,7%. In entrambi i gruppi si sono verificati sette decessi dovuti a eventi avversi gravi.
Solomon B et al. Lorlatinib vs Crizotinib in the First-line Treatment of Patients (pts) with Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Results of the Phase 3 CROWN Study. ESMO Virtual Congress 2020, LBA2
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