Carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso: risultati promettenti con SAR408701, nuovo farmaco-anticorpo coniugato, in pazienti fortemente pretrattati. #ASCO2020

Oncologia-Ematologia

Il farmaco-anticorpo coniugato (ADC) sperimentale noto, per ora, con la sigla SAR408701 (anti-CEACAM5 coniugato a DM4) ha mostrato un'attività antitumorale promettente in pazienti pesantemente pretrattati affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso (NSCLC NSQ), in stadio avanzato e con livelli elevati di espressione del biomarcatore CEACAM5. È quanto emerge da uno studio presentato di recente al meeting (virtuale) dell'American Society of Medical Oncology (ASCO).

Il farmaco-anticorpo coniugato (ADC) sperimentale noto, per ora, con la sigla SAR408701 (anti-CEACAM5 coniugato a DM4) ha mostrato un’attività antitumorale promettente in pazienti pesantemente pretrattati affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso (NSCLC NSQ), in stadio avanzato e con livelli elevati di espressione del biomarcatore CEACAM5. È quanto emerge da uno studio presentato di recente al meeting (virtuale) dell’American Society of Medical Oncology (ASCO).

Nello studio, il farmaco è risultato anche generalmente ben tollerato, con eventi avversi ematologici minimi, rispetto alla chemioterapia convenzionale.

Il disegno dello studio
Lo studio, il primo condotto nell’uomo, presentato all’ASCO è un trial di aumento progressivo e di espansione della dose, in aperto, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di SAR408701 in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato. All’ASCO 2020 è stato riportato un aggiornamento dei dati di sicurezza ed efficacia del farmaco, relativi alla parte di espansione della dose, in 92 pazienti con NSQ NSCLC.

Gli esperti hanno valutato il grado di espressione di CEACAM5 attraverso esami immunoistochimici su campioni di tessuto tumorale. Sono state analizzate due coorti di pazienti con un’intensità di espressione di CEACAM5 ≥2+: con espressione moderata del biomarcatore (espresso in una percentuale di cellule tumorali ≥1% ma < 50%) o espressione elevata del biomarcatore (espresso nel 50% o più delle cellule tumorali).

SAR408701 è stato somministrato alla dose da 100 mg/m2 per via endovenosa ogni 2 settimane. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 4 cicli di terapia (8 settimane).

L’endpoint principale dello studio era il tasso di risposta globale (ORR).

Dei 92 pazienti trattati, 28 avevano un livello di espressione di CEACAM5 moderato e 64 un livello elevato del biomarcatore. L’età mediana dei partecipanti era di 62,5 anni, il 51,1% era di sesso maschile, il 70,7% aveva un performance status ECOG ≥1 e i pazienti avevano già fatto una mediana di tre trattamenti precedenti per la malattia avanzata, tra cui gli agenti anti-tubulina (60,9%) e anti PD1/PDL1 (75%).

Risultati di efficacia
Nella coorte di pazienti con espressione moderata del biomarcatore, sono state osservate due risposte parziali confermate (ORR pari al 7,1%), mentre nella coorte con espressione elevata di CEACAM5, 13 pazienti hanno ottenuto una risposta parziale confermata (ORR 20,3%; IC al 95% 12,27%-31,71%,) e 28 (43,8%) hanno ottenuto la stabilizzazione della malattia. In 45 pazienti trattati precedentemente con anti PD1/PDL1 l’ORR è risultato del 17,8%.

Risultati di sicurezza
Sei pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento. I più frequenti (di qualsiasi grado) indipendentemente dalla correlazione sono stati cheratopatia/cheratite (38,0%), astenia (37,0%), neuropatia periferica (27,2%), diarrea (22,8%) e dispnea (21,7%).

In 31 partecipanti è stato necessario modificare la dose a causa di eventi avversi, in particolare in 10 pazienti che hanno presentato cheratopatia/cheratite. Il 14,4% dei soggetti trattati ha sviluppato leucopenia, il 4,4% neutropenia e il 12,2% trombocitopenia.

Il 51,1% dei partecipanti ha presentato eventi avversi di grado ≥3, nel 15,2% dei casi correlati al trattamento.

Un nuovo studio
Al meeting ASCO 2020 è stato presentato anche il disegno di uno studio di fase 3, randomizzato e in aperto, volto a valutare efficacia e sicurezza di SAR408701 in monoterapia rispetto a docetaxel dopo il fallimento della chemioterapia standard di prima linea e il trattamento con anti PD1/PDL1, in pazienti con NSCLC NSQ, con espressione di CEACAM5 con intensità ≥2+ in almeno il 50% delle cellule tumorali.

Il trial è iniziato a novembre del 2019 e a febbraio 2020, venti centri in otto Paesi erano pronti per iniziare lo studio.

I partecipanti riceveranno il farmaco sperimentale alla dose di 100 mg/m² ogni 2 settimane o la terapia standard con docetaxel a 75 mg/m² ogni 3 settimane.

Gli endpoint principali dello studio sono la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari includono l’ORR, la durata della risposta, la qualità della vita e la sicurezza.

Che cos’è e come agisce SAR408701

SAR408701 è un ADC sviluppato da Sanofi, costituito da un anticorpo umanizzato anti-CEACAM5 legato a un agente citotossico chiamato DM4, un derivato chimico della maitansina, con  potente attività  citotossica.

CEACAM5 è una glicoproteina fortemente espressa in diversi tipi di tumore, tra cui l’NSQ NSCLC. Circa il 20% dei tumori polmonari presenta un’espressione elevata di CEACAM5. La molecola, che fa parte della famiglia delle proteine CEA, svolge un ruolo chiave nella migrazione, invasione e adesione cellulare ed è sovraespressa da una varietà di tipi di cellule tumorali.

Dopo la somministrazione del farmaco, l’anticorpo si lega alle cellule bersaglio che esprimono la molecola CEACAM5 sulla loro superficie. In seguito al legame anticorpo/antigene e all’internalizzazione della molecola, l’ADC rilascia l’agente citotossico in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale determinandone la morte.

Gazzah, et al. Efficacy and safety of the antibody-drug conjugate (ADC) SAR408701 in non-squamous non-small cell lung cancer (NSQ NSCLC) patients (pts) expressing carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9505)
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L. Johnson, et al. Phase 3 trial comparing antibody-drug conjugate (ADC) SAR408701 with docetaxel in patients with metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSQ NSCLC) failing chemotherapy and immunotherapy. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr TPS9625)
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