Carcinoma polmonare non a piccole cellule, più vita da duplice immunoterapia rispetto a chemioterapia. #ESMO19

Nuovi dati dello studio CheckMate-227, riportati a Barcellona durante il Congresso ESMO 2019, hanno dimostrato che il trattamento di prima linea con una combinazione di due farmaci immunoterapici migliora la sopravvivenza globale in un sottogruppo di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato rispetto alla chemioterapia.

Nuovi dati dello studio CheckMate-227, riportati a Barcellona durante il Congresso ESMO 2019, hanno dimostrato che il trattamento di prima linea con una combinazione di due farmaci immunoterapici migliora la sopravvivenza globale in un sottogruppo di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato rispetto alla chemioterapia.

In particolare, i dati del CheckMate-227csuggeriscono che la combinazione di nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio potrebbe offrire un'opzione priva di chemioterapia per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC avanzato. Nivolumab, anticorpo PD-1 e ipilimumab, un anticorpo anti-antigene del linfocita citotossico 4 (CTLA-4), sono inibitori dei checkpoint immunitari con meccanismi d'azione distinti ma complementari.

Combinazione nivolumab/ipilimumab alla prova nello studio CheckMate-227
Lo studio globale di fase 3 CheckMate-227 ha incluso pazienti con NSCLC in stadio IV o ricorrente che non avevano ricevuto in precedenza alcun trattamento. La parte 1 di questo studio in vari stadi è stata progettata per valutare diversi regimi basati su nivolumab rispetto alla chemioterapia in due diversi sottogruppi PD-L1.

Nella parte 1 del trial, i pazienti con espressione di PD-L1 di almeno l'1% (n = 1.189 pazienti) sono stati randomizzati in tre opzioni di trattamento: nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio, nivolumab oppure chemioterapia basata sull'istologia. I pazienti con PD-L1 <1% (n = 550) sono stati randomizzati a nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio, nivolumab più chemioterapia o chemioterapia.

La sopravvivenza globale è stata significativamente più lunga con nivolumab più ipilimumab rispetto alla chemioterapia. I pazienti con PD-L1> 1% trattati con nivolumab più ipilimumab hanno avuto una sopravvivenza globale mediana di 17,1 mesi (IC al 95% 15,0-20,1 mesi) rispetto a 14,9 mesi (IC al 95% 12,7-16,7) nel gruppo chemioterapia (HR 0,79; IC al 97,72% 0,65-0,96; p = 0,007).

Sopravvivenza libera da progressione, tassi di risposta oggettivi e durata della risposta erano tutti maggiori con nivolumab più ipilimumab rispetto alla chemioterapia.
La sopravvivenza globale ha anche mostrato benefici con nivolumab più ipilimumab rispetto alla chemioterapia in pazienti con PD-L1 <1% e in tutti i pazienti randomizzati (quelli con PD-L1 <1% e > 1%).

Il tasso di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 nei pazienti è stato del 33% in quelli trattati con nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio, 19% con nivolumab e 36% con chemioterapia.

Cambiamenti portati alla pratica clinica, secondo i ricercatori
«A mio avviso questi dati stanno cambiando la pratica clinica» ha affermato il primo autore dello studio, Solange Peters, del Center Hospitalier Universitaire Vaudois di Losanna (Svizzera). «CheckMate-227 è il primo studio che mostra che la combinazione di nivolumab e ipilimumab prolunga la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia in pazienti naïve al trattamento con NSCLC metastatico » ha specificato.

«Abbiamo già diverse opzioni di trattamento in prima linea per questi pazienti, inclusa la chemioterapia combinata con un agente anti-PD1 o un solo agente anti-PDL1. E ora abbiamo un'opzione che risparmia la chemioterapia di nivolumab più ipilimumab» ha proseguito Peters.

«Il passo importante ora è sviluppare un algoritmo per selezionare il miglior trattamento in prima linea per ciascun paziente» ha aggiunto. «Dobbiamo aspettare ancora un po' di tempo per vedere quale trattamento dà realmente origine a una migliore sopravvivenza a lungo termine. La sopravvivenza a cinque anni dai trial con questi trattamenti ci insegnerà se una delle opzioni è migliore di altre».

«Il secondo punto critico sarà quello di confrontare le tossicità. Possiamo quindi avere una discussione informata con i nostri pazienti» ha commentato. Peters ha osservato che CheckMate-227 ha mostrato che i profili di sicurezza di entrambe le strategie sono diversi, in termini di eventi di tossicità specifici riscontrati, i loro tempi, grado e prevalenza, con diarrea, eruzione cutanea e fatigue quali eventi avversi più comuni con nivolumab/ipilimumab e fatigue, tossicità gastrointestinale ed ematologiche con chemioterapia.

«Abbiamo usato una bassa dose di ipilimumab (1 mg ogni 6 settimane) per renderlo tollerabile. Ciò ha comportato un basso tasso di interruzione e tossicità o decessi correlati al trattamento. Quindi è un trattamento altamente gestibile» ha affermato Peters.

Le ragioni ‘storiche’ dei limiti della sperimentazione
Considerando i limiti dello studio, Peters ha spiegato che è iniziato prima che la chemioterapia/immunoterapia o l'immunoterapia da sola fossero approvate per il trattamento di prima linea dell’NSCLC, quindi la combinazione di immunoterapia a due farmaci non è stata confrontata con gli attuali standard di cura.

«Sfortunatamente, non abbiamo incluso un braccio terapeutico con la combinazione di chemioterapia più nivolumab nella coorte positiva PD-L1, ma solo in quella negativa» ha dichiarato. Tuttavia, un'analisi esplorativa ha suggerito che nivolumab ipilimumab era più efficace di nivolumab da solo nel gruppo positivo PD-L1, che era più efficace della chemioterapia. Inoltre, nivolumab/ipilimumab ha dimostrato un'attività più elevata rispetto a nivolumab in associazione con chemioterapia nei pazienti PD-L1-negativi».

Un'altra limitazione consisteva nel fatto che lo studio era stato progettato per valutare formalmente la sopravvivenza globale nei pazienti PD-L1-positivi. «Ma abbiamo esaminato in modo esplorativo il sottogruppo di pazienti PD-L1-negativi. Analogamente ai pazienti PD-L1-positivi, il beneficio derivante da nivolumab/ipilimumab è stato osservato attraverso livelli variabili di espressione di PD-L1, compresi quelli negativi» ha affermato Peters.

Il commento di un’importante voce italiana
Commentando la pertinenza dei nuovi dati, Marina Chiara Garassino, dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ha dichiarato: «Questi dati mostrano che abbiamo una nuova opzione di trattamento per il trattamento di prima linea del NSCLC metastatico, da aggiungere all'attuale opzioni di chemioterapia più immunoterapia indipendentemente dal livello di PD-L1 o immunoterapia come agente singolo per pazienti con punteggi di PD-L1 di almeno il 50%».

«Non sappiamo ancora se i risultati stanno cambiando la pratica clinica» ha però aggiunto. «Dobbiamo capire quale trattamento è il migliore per ogni paziente: chemioterapia più immunoterapia, immunoterapia da sola o immunoterapia più immunoterapia». Ha osservato che sono necessarie ulteriori informazioni sui biomarcatori per personalizzare la terapia.

Garassino ha concordato sul fatto che la limitazione di CheckMate-227 sarebbe iniziata prima dell'introduzione degli attuali standard di cura. «Il confronto era solo la chemioterapia, ma questo non è più lo standard per i pazienti con NSCLC metastatico» ha detto.

Arturo Zenorini

Peters S, et al. Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) vs platinum-doublet chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 227 part 1 final analysis. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5):v913-914. 10.1093/annonc/mdz394.075
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