Carcinoma prostatico metastatico, con il PARP-inibitore rucaparib risponde quasi la metÓ dei pazienti.#ESMO2018

Nei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico (mCRPC) trattati con il PARP-inibitore rucaparib si Ŕ ottenuta una risposta nel 44% dei pazienti con alterazioni BRCA 1/2 e si Ŕ osservata una riduzione significativa dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) nel 51% casi.

Nei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico (mCRPC) trattati con il PARP-inibitore rucaparib si è ottenuta una risposta nel 44% dei pazienti con alterazioni BRCA 1/2 e si è osservata una riduzione significativa dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) nel 51% casi.

Sono i risultati dello studio di fase II TRITON2, tutt’ora in corso, presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) che si sta svolgendo a Monaco, in Germania.

I risultati iniziali dello studio TRITON2 hanno portato alla designazione di “breakthrough therapy” concessa lo scorso 2 ottobre dalla Food and Drug Administration a rucaparib come trattamento in monoterapia per i pazienti adulti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico portatori di alterazioni di BRCA1/2 e trattati in precedenza con almeno una terapia diretta ai recettori androgenici (AR) e la chemioterapia a base di taxani.

«Rucaparib ha già mostrato una attività antitumorale nelle indicazioni approvate per le donne con carcinoma ovarico avanzato», ha affermato l’autore principale dello studio Wassim Abida, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. «Questi nuovi dati mostrano che il farmaco potrebbe rappresentare un nuovo approccio per il trattamento del carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico associato ad alterazioni di BRCA1/2, che può consentire di ottenere una risposta clinica in pazienti con poche opzioni terapeutiche residue».

Lo studio TRITON 2
Lo studio TRITON 2 è un trial internazionale di fase II, multicentrico e in aperto, volto a valutare rucaparib in soggetti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico con mutazioni di BRCA 1/2 (germinali o somatiche).

I pazienti arruolati erano già stati trattati in precedenza con almeno una terapia indirizzata al recettore degli androgeni (AR) o una chemioterapia a base di taxani e sono stati sottoposti a screening per valutare la presenza o meno di un’alterazione deleteria germinale o somatica nei geni BRCA1, BRCA2 o di uno fra altri 13 geni coinvolti nella ricombinazione omologa (HR).

Gli endpoint primari dello studio sono il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST/PCWG3 nei pazienti con malattia misurabile al basale e la risposta del PSA (risposta biochimica) nei pazienti con malattia non misurabile al basale, mentre gli endpoint secondari comprendono la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di beneficio clinico, la sicurezza e la tollerabilità.

Risposta in quasi metà dei pazienti
Finora sono stati trattati con rucaparib 85 pazienti, con una durata mediana di trattamento di 3,7 mesi e un follow-up mediano di 5,7 mesi. La durata mediana del trattamento in pazienti con alterazioni di BRCA1/2 è di 4,4 mesi. I pazienti nei quali si è potuta valutare per la risposta RECIST/PCWG3 sono stati 46 (il 54,1%), fra cui 25 con alterazioni di BRCA1/2. Nei pazienti con alterazioni di BRCA1/2 trattati con rucaparib, l'ORR è risultato del 44,0% (11/25) e tra i 45 pazienti valutabili con alterazioni di BRCA1/2, il 51,1% ha ottenuto una risposta del PSA confermata.

Dal punto di vista della tollerabilità, gli eventi avversi più comuni comparsi durante il trattamento di qualsiasi grado sono stati astenia/affaticamento (44,7%), nausea (42,4%), anemia/diminuzione dell'emoglobina (22,4%) e costipazione (28,2%). Cinque pazienti (il 5,9%) hanno interrotto la terapia e un paziente è morto a causa della progressione della malattia.

Un metodo meno invasivo per la profilazione genomica
Al congresso ESMO verranno anche presentati i dati di profilazione genomica eseguita su campioni tissutali e sul DNA libero circolante nel plasma (cfDNA), ottenuti negli studi del programma di sviluppo clinico TRITON.

I dati suggeriscono che il cfDNA plasmatico può essere utilizzato per identificare le alterazioni deleterie dei geni coinvolti nella ricombinazione omologa in modo meno invasivo rispetto alla classica biopsia tissutale. L’analisi del cfDNA consentirebbe, inoltre, di evitare l’utilizzo di campioni di tessuto archiviati, ai quali spesso si ricorre a causa dell’invasività della biopsia tissutale, che non sarebbero rappresentativi delle alterazioni somatiche che emergono nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico.

«L’analisi del tessuto tumorale si basa molto su campioni archiviati, prelevati al momento della diagnosi su un nuovo paziente, ma potrebbe non cogliere tutte le alterazioni che emergono nei soggetti con malattia metastatica», ha sottolineato Simon Chowdhury del Guy’s Hospital & Sarah Cannon Research Institute. «I dati di screening dimostrano che esiste un'elevata concordanza tra le alterazioni rilevate sui tessuti e nelle analisi sul plasma. Per la sua minore invasività, l’analisi del cfDNA plasmatico potrebbe essere più adatta sia per i medici sia per i pazienti e permetterebbe di identificare anche più pazienti arruolabili negli studi clinici su rucaparib».