Carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico, apalutamide migliora la sopravvivenza 

Oncologia-Ematologia

I risultati finali dello studio di fase 3 SPARTAN, presentati al congresso virtuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) dimostrano che apalutamide associato alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) prolunga in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto all'ADT più un placebo in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico, ad alto rischio di sviluppare metastasi.

I risultati finali dello studio di fase 3 SPARTAN, presentati al congresso virtuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) dimostrano che apalutamide associato alla terapia di deprivazione androgenica (ADT) prolunga in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto all’ADT più un placebo in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico, ad alto rischio di sviluppare metastasi.

Nel braccio sperimentale dello studio, trattato con apalutamide più l’ADT, il prolungamento dell’OS mediana è stato di 14 mesi, con una riduzione del rischio di morte del 22%, rispetto al braccio di controllo, trattato con la sola ADT.

«Questa analisi finale dello studio SPARTAN dimostra che apalutamide migliora in modo significativo la sopravvivenza negli uomini che hanno un carcinoma prostatico non metastatico resistente alla castrazione. E lo ha fatto nonostante un alto tasso di ricorso a una successiva terapia attiva nel gruppo placebo» ha detto l'autore principale del trial, Eric J. Small, dell’Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center della University of California di San Francisco.

Apalutamide
Apalutamide è un inibitore del recettore degli androgeni (AR) indicato nei Paesi dell’Unione europea per il trattamento di uomini adulti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico, ad alto rischio di sviluppare metastasi, e uomini adulti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni, in combinazione con l’ADT.

Il farmaco ha ricevuto l'approvazione della Food and Drug Administration e della European Medicines Agency per il trattamento del carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico sulla base di un'analisi intermedia dello studio SPARTAN che aveva mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza senza metastasi (MFS), un endpoint surrogato indicativo dell’OS. La conferma dell’effetto sull’OS si era già avuta al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) nel 2019; ora, al congresso ASCO 2020, arrivano i risultati definitivi del trial.

Lo studio SPARTAN
SPARTAN (NCT01946204) è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, nel quale si è valutata la terapia con apalutamide in combinazione con l’ADT in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico, con livelli di PSA in rapido aumento (tempo di raddoppio del PSA ≤10 mesi).
Il trial ha arruolato 1207 pazienti, assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con apalutamide per via orale alla dose di 240 mg oppure un placebo, una volta al giorno, in entrambi i bracci in associazione con l’ADT.

Miglioramento significativo della sopravvivenza con apalutamide
A un follow-up di 52 mesi, si erano verificati 428 dei 427 decessi richiesti dal protocollo. L'OS mediana nel braccio trattato con apalutamide più l’ADT è risultata di 73,9 mesi, contro 59,9 mesi nel braccio trattato con il placebo più l’ADT (HR 0,784; P = 0,0161).
Apalutamide ha anche ritardato in modo significativo rispetto al placebo il momento della somministrazione della chemioterapia citotossica (HR 0,63; P = 0,0002).

L'analisi primaria dello studio ha mostrato che il trattamento con apalutamide ha migliorato significativamente l’MFS (endpoint primario del trial) rispetto al placebo (40,5 mesi contro 16,2 mesi, rispettivamente) e il momento della progressione dei sintomi (HR 0,45; IC al 95% 0,32-0,63; P < 0,001).

Raggiunto l’endpoint primario dello studio SPARTAN (sopravvivenza libera da metastasi o MFS, metastasis-free survival), è stato aperto il cieco e per i pazienti in trattamento con placebo è stato possibile ricevere la terapia con apalutamide. I risultati dell'OS sono stati pertanto raggiunti nonostante il fatto che 76 pazienti (il 19%) siano passati dal braccio trattato con il placebo a quello trattato con apalutamide.

Applicando la correzione per il cross-over dei pazienti nel braccio placebo, l’OS ottenuta con apalutamide più ADT è risultata di 21 mesi superiore a quella del placebo più l’ADT (73,9 mesi contro 52,8 mesi, rispettivamente; HR 0,69; P = 0,0002).

Profilo di sicurezza di apalutamide in linea con le precedenti analisi
Il profilo di sicurezza di apalutamide è rimasto coerente con quello emerso nelle analisi ad interim precedenti, nonostante un follow-up sostanzialmente più lungo.

Il 55,9% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4. Eventi avversi gravi sono stati segnalati dal 36,1% dei pazienti e il 14,9% ha manifestato eventi avversi che hanno costretto a interrompere il trattamento.

Gli eventi avversi più frequentemente segnalati di qualsiasi grado sono stati la stanchezza (32,6%), l'ipertensione (28,0%) e la diarrea (23,3%). Tra gli eventi avversi di grado 3 o 4, l'ipertensione è stato il più frequente (16,3%), ma si sono registrate anche eruzioni cutanee (5,2%), fratture (4,9%), cadute (2,7%) e cardiopatie ischemiche (2,6%). Tuttavia, è importante sottolineare che i tassi di questi eventi non hanno subito variazioni sostanziali dopo la prima e la seconda analisi intermedia.

Le interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi sono state più comuni nel gruppo trattato con apalutamide rispetto al gruppo di controllo e un evento avverso fatale (infarto del miocardio) è stato considerato potenzialmente correlato al trattamento con apalutamide.

Il carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico
La definizione di carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico si riferisce ad uno stadio della malattia in cui il tumore non risponde più ai trattamenti che riducono il testosterone, senza che siano rilevabili metastasi mediante scintigrafia ossea e/o TC/RM; le caratteristiche includono, inoltre, un rapido aumento del PSA in corso di trattamento con l’ADT, in presenza di un livello sierico di testosterone inferiore a 50 ng/dl.

Col tempo, il 90% dei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico svilupperà comunque metastasi, che possono provocare dolore, fratture e altri sintomi.

La percentuale di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con diagnosi di carcinoma prostatico in stadio avanzato è del 31%; è dunque fondamentale, nei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico, ritardare il più possibile lo sviluppo di metastasi.

E.J. Small, et al. Final survival results from SPARTAN, a phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 5516).
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