Carcinoma prostatico resistente alla castrazione: talazoparib mostra un'attivitą antitumorale nei pazienti pretrattati con docetaxel

Oncologia-Ematologia

Al Genitourinary Cancers Symposium di San Francisco sono stati presentati i risultati della prima analisi ad interim di uno studio di fase II condotto per valutare il PARP-inibitore talazoparib in pazienti con mutazioni del meccanismo di risposta al danno del DNA (DDR) e con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), pretrattati con docetaxel. 

Al Genitourinary Cancers Symposium di San Francisco sono stati presentati i risultati della prima analisi ad interim di uno studio di fase II condotto per valutare il PARP-inibitore talazoparib in pazienti con mutazioni del meccanismo di risposta al danno del DNA (DDR) e con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), pretrattati con docetaxel.

Nello studio, la monoterapia con talazoparib ha dimostrato un'attività antitumorale incoraggiante, in particolare nei pazienti con mutazioni di BRCA1/2. Il trattamento è stato generalmente ben tollerato.

Gli autori hanno sottolineato che gli studi di fase II e III condotti con gli inibitori di PARP hanno dimostrato un'attività antitumorale di questi farmaci in pazienti con mCRPC, con mutazioni di DDR e che sono stati precedentemente trattati con una nuova terapia ormonale.

Lo studio TALAPRO-1 è stato disegnato per arruolare circa 100 pazienti con una malattia misurabile dei tessuti molli, un tumore mCRPC progressivo e con mutazioni di DDR che sensibilizzano agli inibitori di PARP, tra cui ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C.

L’arruolamento è stato pianificato per i pazienti che hanno ricevuto 1-2 regimi chemioterapici, di cui almeno uno a base di taxani e che hanno mostrato una progressione dopo almeno una terapia ormonale, in particolare enzalutamide o abiraterone acetato.

Nello studio, i pazienti sono trattati per via orale con talazoparib 1 mg al giorno e in caso di insufficienza renale moderata la dose viene regolata a 0,75 mg al giorno. I partecipanti continuano il trattamento fino alla progressione radiografica, alla compara di episodi di tossicità inaccettabile o al ritiro del consenso.

L'endpoint primario dello studio è il tasso di risposta oggettiva (ORR). Gli endpoint secondari sono il tempo all'OR, la durata della risposta, una diminuzione dell'antigene prostato specifico (PSA) ≥50%, una riduzione della conta delle cellule tumorali in circolo (CTC) a 0 e <5 per 7,5 mL di sangue, il tempo di progressione del PSA, la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS), la sopravvivenza globale, la sicurezza, i risultati riportati dal paziente e la farmacocinetica.

È stata condotta un'analisi provvisoria della sicurezza e dell'efficacia del farmaco dopo che 20 pazienti con mutazioni BRCA1/2 hanno ricevuto il trattamento per ≥8 settimane.

Al 5 giugno 2019, 81 pazienti hanno ricevuto talazoparib e 43 pazienti arruolati entro il 12 febbraio 2019 erano valutabili per l'endpoint primario, di cui 20 con BRCA1/2, 2 con PALB2, 14 con ATM e 7 con altre mutazioni.

Tutti i pazienti sono stati trattati precedentemente con docetaxel e il 49% con cabazitaxel

L'ORR era del 25,6% ( intervallo di confidenza del 95% [CI] 13,5-41,2). L'ORR nei pazienti con mutazioni BRCA1/2 era del 50,0% (27,2-72,8) e l'ORR nei pazienti con ATM era del 7,1% (0,2-33,9).

L'rPFS mediana complessiva era di 5,6 mesi (95% CI 3,5-8,2), mentre l'rPFS nei pazienti con mutazioni BRCA1/2 era di 8,2 mesi (5,6-NE) e di 3,5 mesi (1,7-8,1) nei pazienti con mutazioni ATM.

Gli eventi avversi più comuni (≥20%) sono stati anemia, nausea, astenia, diminuzione dell'appetito, costipazione e diminuzione del numero di piastrine.
Gli autori hanno concluso che il trattamento con talazoparib mostra un'attività antitumorale incoraggiante nei pazienti con mCRPC pretrattati con docetaxel, specialmente in quelli con mutazioni BRCA1/2.

De Bono JS, Mehra N, Higano CS, et al. TALAPRO-1: A phase II study of talazoparib (TALA) in men with DNA damage repair mutations (DDRmut) and metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)—First interim analysis (IA). J Clin Oncol 2020; 38:(suppl 6; abstr 119).