Carcinoma renale metastatico: avelumab (con axitinib) migliora di 5 mesi la PFS. Studio sul NEJM

L'associazione di avelumab con axitinib nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma renale metastatico (RCC), ha aumentato in modo significativo la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) di oltre cinque mesi, rispetto a sunitinib, indipendentemente dall'espressione del PD-L1. E'' quanto emerge da un'analisi ad interim dello studio registrativo JAVELIN Renal 101 pubblicata sul New England Journal of Medicine.

L’associazione di avelumab con axitinib nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma renale metastatico (RCC), ha aumentato in modo significativo la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) di oltre cinque mesi, rispetto a sunitinib, indipendentemente dall'espressione del PD-L1. E’’ quanto emerge da un'analisi ad interim dello studio registrativo JAVELIN Renal 101 pubblicata sul New England Journal of Medicine.

Nello studio, il braccio avelumab più axitinib ha registrato una PFS  di 13,8 mesi [IC 95%: 11,1-NE] verso gli 8,4 mesi di sunitinib [IC 95%: 6,9 -11,1]; p <0,001). Inoltre, in questa popolazione, il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate) è risultato raddoppiato con avelumab in associazione  con axitinib rispetto a sunitinib (51,4% [IC 95%: 46,6-56,1] vs 25,7% [95% CI: 21,7-30,0]).

Lo studio rimane in corso per la valutazione dell’altro endpoint primario, quello della sopravvivenza globale (OS, Overall Survival).

"Per i pazienti affetti da RCC avanzato, esiste un bisogno significativo di ritardare quanto più possibile l’avanzamento della patologia, bisogno finora non soddisfatto dagli inibitori della tirosin-chinasi", ha dichiarato Robert J. Motzer, Jack and Dorothy Byrne Chair in Clinical Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York e principal investigator dello studio JAVELIN Renal 101. "L'entità e la consistenza della PFS e dei tassi di risposta osservati finora nella popolazione dello studio JAVELIN Renal 101, suggeriscono che pazienti con caratteristiche differenti, compresi quelli con prognosi favorevole, potrebbero potenzialmente trarre beneficio da questa specifica associazione."

Ulteriori dati presentati al Genitourinary Cancers Symposium 2019 rafforzano la consistenza dei risultati PFS e ORR tra i sottogruppi di pazienti, compresi quelli con prognosi favorevole, intermedia e scarsa, nonché quelli con tumori PD-L1 positivi o negativi.

Nelle analisi dei sottogruppi, circa i due terzi dei pazienti con un profilo di rischio favorevole hanno ottenuto una risposta completa o parziale al trattamento con avelumab e  axitinib (il 66% dei pazienti sulla base della classificazione di rischio del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e il 68% sulla base della classificazione di rischio dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium). In questi pazienti, con profilo di rischio favorevole, la PFS mediana non è ancora stimabile. L’associazione  di avelumab con axitinib ha anche esteso la PFS2 mediana, definita come il tempo dalla randomizzazione all’interruzione della seconda linea di trattamento (HR: 0,56 [95% CI: 0,42-0,74]; NE [95% CI: 19,9-NE] vs. 18,4 mesi [95% CI: 15,7-23,6]) e ha aumentato la durata mediana della risposta di oltre quattro mesi (95% CI: 2,9-5,1) nell’intera popolazione.

“In questo studio, l’associazione di avelumab con axitinib non solo ha prolungato la risposta iniziale rispetto ai pazienti trattati con sunitinib, ma, per i pazienti che hanno proseguito con un’ulteriore terapia, ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte prima del trattamento successivo", ha affermato Toni K. Choueiri, Director Lank Center for Genitourinary Oncology al Dana-Farber di Boston (Stati Uniti), autore senior e co-corrispondente di JAVELIN Renal 101 e presenter. "Insieme ai dati di sopravvivenza libera da progressione e ai tassi di risposta obiettiva, i risultati mostrano come questo regime di terapia possa rappresentare una nuova importante opzione di trattamento per i pazienti con RCC avanzato."
L'11 febbraio 2019 l’Fda ha accettato la Priority Review per la Biologics License Application supplementare per la combinazione di avelumab con axitinib nei pazienti con RCC avanzato. Alla domanda è stata assegnata, una data di target action, nel mese di giugno 2019.


Lo studio di Fase III JAVELIN Renal 101
Il trial sta valutando l’associazione di avelumab con axitinib rispetto a sunitinib in 886 pazienti con RCC avanzato non trattato in precedenza. Nel 39% dei pazienti con tumori PD-L1-positivi (≥ 1%), l’associazione tra avelumab e axitinib ha ridotto significativamente il rischio di progressione o morte a causa della patologia, risultato che rappresenta uno degli endpoint primari dello studio (HR: 0,61 [IC 95%: 0,47-0,79], p <0,001; PFS mediana: 13,8 mesi [IC 95%: 11,1-NE] rispetto a 7,2 mesi [IC 95%: 5,7-9,7]). Nella popolazione globale, che è stata valutata dopo aver raggiunto la significatività statistica per l'endpoint primario, il rischio di progressione è stato ridotto del 31%. L'ORR confermata nei pazienti con tumori PD-L1-positivi è stata pari al 55,2% (IC 95%: 49,0-61,2) con l’associazione avelumab e axitinib rispetto al 25,5% del sunitinib (IC 95%: 20,6-30,9) .

Nel braccio dello studio con pazienti trattati con avelumab in associazione ad axitinib, il 20,8% dei pazienti ha successivamente ricevuto altre terapie antitumorali rispetto al 39,2% del gruppo dei pazienti trattati con sunitinib. Nel braccio con sunitinib, circa due terzi dei pazienti (66,7%), hanno ricevuto una terapia antitumorale successiva con un agente anti-PD-1/PD-L1.

Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati durante il trattamento nel 71,2% dei pazienti  nel braccio avelumab + axitinib e nel 71,5% nel braccio sunitinib; gli eventi avversi di grado 3 o superiore che si sono verificati in oltre il 5% dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione avelumab con axitinib erano ipertensione (25,6%), diarrea (6,7%), aumento del livello dell’alanina aminotransferasi (6%) e sindrome mano piede (5,8%). Nel braccio combinato, il 9% dei pazienti ha manifestato eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o superiore. Eventi di grado 5 si sono verificati in tre pazienti nel braccio avelumab +axitinib (miocardite, pancreatite necrotizzante, morte improvvisa; n = 1 ciascuno); e in un paziente nel braccio sunitinib (perforazione intestinale). Ci sono state un minor numero di sospensioni di trattamento a causa di eventi avversi durante la terapia avelumab + axitinib, rispetto a sunitinib (7,6% vs 13,4%).

Informazioni sul carcinoma a cellule renali
L'RCC è la forma più comune di cancro renale negli adulti, e  rappresenta circa il 2% -3% di tutti i tumori. Il tipo più comune di RCC è il carcinoma a cellule chiare che rappresenta circa il 70% di tutti i casi. Si stima che negli Stati Uniti nel 2019 saranno diagnosticati 73.820 nuovi casi di cancro renale e circa 14.770 persone moriranno a causa di questo tumore. Circa il 20%-30% dei pazienti viene diagnosticato già nella fase metastatica. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per i pazienti con RCC metastatico è di circa il 12%.