Carcinoma renale metastatico, cabozantinib efficace a prescindere dall'espressione di PD-L1. #ESMO18

Nei pazienti con carcinoma a cellule renali a cellule chiare metastatico, cabozantinib si è dimostrato efficace in una popolazione non selezionata in base all'espressione della proteina PD-L1, il che ne suggerisce un possibile impiego in combinazione con gli inibitori dei checkpoint immunitari indipendentemente dallo stato di PD-L1. Il dato arriva da un'analisi degli studi CABOSUN e METEOR presentata a Monaco di Baviera in occasione del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Nei pazienti con carcinoma a cellule renali a cellule chiare metastatico, cabozantinib si è dimostrato efficace in una popolazione non selezionata in base all’espressione della proteina PD-L1, il che ne suggerisce un possibile impiego in combinazione con gli inibitori dei checkpoint immunitari indipendentemente dallo stato di PD-L1. Il dato arriva da un’analisi degli studi CABOSUN e METEOR presentata a Monaco di Baviera in occasione del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Gli studi CABOSUN e METEOR
In questi due studi clinici randomizzati e controllati cabozantinib ha dimostrato di migliorare in questi pazienti la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) in modo consistente rispetto a everolimus e sunitinib, affermando il suo ruolo come possibile opzione terapeutica rispettivamente di prima e seconda linea.

Nello studio CheckMate 214, si è visto che l’espressione del biomarcatore PD-L1 era associata a un miglioramento degli outcome nei pazienti trattati con nivolumab più ipilimumab rispetto a sunitinib. Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato che l’espressione di PD-L1 era associata ad outcome peggiori nei pazienti con carcinoma renale metastatico trattati con sunitinib.

PD-L1 utile come biomarcatore prognostico e predittivo di risposta a cabozantinib?
Nel lavoro presentato a Monaco, coordinato da Toni K. Choueiri e Sabina Signoretti, del Dana-Farber Cancer Institute e del Brigham and Women's Hospital di Boston, i ricercatori hanno studiato l'utilità dell’espressione di PD-L1, valutata mediante immunoistochimica, come potenziale biomarcatore prognostico e/o predittivo dell'attività di cabozantinib nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico, a cellule chiare.

Utilizzando il tessuto tumorale paraffinato e fissato in formalina prelevato al basale da 110 partecipanti dello studio CABOSUN e 306 partecipanti dello studio METEOR, i ricercatori hanno valutato l'espressione di PD-L1 sia sulle cellule tumorali sia sulle cellule immunitarie mediante la doppia colorazione immunoistochimica di PD-L1 e CD45/CD163 (marcatori della presenza di cellule immunitarie).

Il 29% dei campioni dei pazienti dello studio METEOR e il 23% di quelli dei pazienti dello studio CABOSUN contenevano cellule tumorali positive per PD-L1.
Nello studio METEOR, la PFS mediana è risultata di 8,5 con cabozantinib contro 5,6 mesi con everolimus (P = 0,027) e l’OS mediana rispettivamente di 21,3 mesi contro a 15,1 (P = 0,003). Nello studio CABOSUN, invece, la PFS mediana è risultata di 8,3 mesi con cabozantinib contro 5,5 mesi con sunitinib (P = 0,059), mentre l’OS mediana è risultata rispettivamente di 28,1 mesi contro 20,8 mesi (P = 0,05).

Il confronto dei risultati di PFS in base all'espressione di PD-L1 ha evidenziato risultati coerenti tra le varie misure dell’espressione della proteina, tra cui l’espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie, il punteggio combinato di PD-L1, e utilizzando diversi cut-off di PD-L1.

Sopravvivenza maggiore con cabozantinib rispetto a sunitinib o everolimus indipendentemente da PD-L1
Nell’analisi univariata, i pazienti con livelli di PD-L1 < 1% sulle cellule tumorali hanno mostrato una PFS e un’OS migliori rispetto ai pazienti con cellule tumorali PD-L1-positive in entrambi gli studi, indipendentemente dalla terapia assegnata.

Nello studio METEOR, nel sottogruppo di pazienti con un’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali < 1% la PFS mediana è risultata di 8,5 mesi con cabozantinib (IC al 95% 7,2-13,5) contro 4,1 mesi con everolimus (IC al 95% 3,7-6,0), con un hazard ratio (HR) pari a 0,46 (IC al 95% 0,32-0,66), mentre nel sottogruppo con espressione di PD-L1 ≥ 1% la PFS mediana è risultata pari rispettivamente a 5,6 mesi (IC al 95% 4,5-7,4) contro 3,7 mesi (IC al 95% 2,5-5,3), con un HR pari a 0,66 (IC al 95% 0,40-1,11).

Nello studio CABOSUN, nel sottogruppo di pazienti con un’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali < 1% la PFS mediana è risultata di 11 mesi con cabozantinib (IC al 95% 6,8 -15,6) contro 5 mesi con sunitinib (IC al 95% 3,0-12,9), con un HR pari a 0,47 (IC al 95% 0,26 - 0,86), mentre nel sottogruppo di pazienti con un’espressione di PD-L1 ≥ 1% la PFS mediana è risultata pari rispettivamente a 8,4 mesi (IC al 95% 1,1-16,6) contro 3,1 mesi (IC al 95% 1,6-10,1), con un HR pari a 0,46 (IC al 95% 0,18-1,21).

In entrambi i trial, l’analisi multivariata, nella quale si è tenuto conto dei gruppi di rischio prognostico secondo la classificazione dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) e della presenza di metastasi ossee, non ha evidenziato differenze significative a seconda dell’espressione di PD-L1.

Il commento di un’esperta
Cristina Suárez, del Vall d'Hebron Institut d'Oncologia di Barcellona, invitata a discutere i risultati dello studio, ha fatto notare che nell'analisi univariata i pazienti con cellule tumorali PD-L1-positive hanno mostrato una PFS e un’OS peggiori rispetto a quelli PD-L1-negativi e che, combinando i due studi, l'associazione tra l'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali e l’OS è risultata statisticamente significativa.
L’esperta ha poi ribadito che cabozantinib ha mostrato un'efficacia clinica superiore rispetto a everolimus e sunitinib sia nei pazienti PD-L1-positivi sia nei pazienti PD-L1-negativi e ha sottolineato che la doppia colorazione immunoistochimica è una metodica efficace per caratterizzare lo stato di PD-L1 sulle cellule tumorali e immunitarie.

T.K. Choueiri, et al. PD-L1 status and clinical outcomes to cabozantinib, sunitinib and everolimus in patients with metastatic clear-cell RCC treated on CABOSUN and METEOR clinical trials. ESMO 2018; abstract LBA 34.