Carcinoma renale metastatico, cabozantinib pu˛ creare condizioni pi¨ favorevoli per l'immunoterapia. #ESMO18

Nei pazienti affetti da carcinoma a cellule renali metastatico, il trattamento con cabozantinib si associa un rapido rimodellamento delle cellule mieloidi, da un fenotipo immunosoppressorio a un fenotipo immunostimolante, con un innesco delle cellule T e cellule NK circolanti. ╚ quanto emerge da uno studio tuttora in corso e frutto interamente della ricerca italiana, appena presentato a Monaco di Baviera, al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Nei pazienti affetti da carcinoma a cellule renali metastatico, il trattamento con cabozantinib si associa un rapido rimodellamento delle cellule mieloidi, da un fenotipo immunosoppressorio a un fenotipo immunostimolante, con un innesco delle cellule T e cellule NK circolanti. È quanto emerge da uno studio tuttora in corso e frutto interamente della ricerca italiana, appena presentato a Monaco di Baviera, al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Il dato è importante perché dimostra che, anche nei pazienti con malattia avanzata, cabozantinib può ancora contribuire a riattivare la risposta immune endogena, creando anche condizioni più favorevoli per l'immunoterapia.

Effetto dei TKI sulla modulazione del sistema immunitario
«Nei pazienti con carcinoma renale metastatico, l’immunoterapia rappresenta una strategia emergente di trattamento sia in prima sia in seconda linea; tuttavia, ad oggi gli inibitori delle tirosin-chinasi, i TKI, rimangono il perno centrale del trattamento in questo setting» ha spiegato a Pharmastar la prima autrice dello studio, Elena Verzoni, della Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. «Ci siamo dunque chiesti se questi farmaci oggi ampiamente utilizzati possano influenzare o meno la risposta all’immunoterapia».
In particolare, ha specificato la dottoressa, «abbiamo studiato l’effetto del più recente di questi agenti, cabozantinib, un TKI molto potente attualmente impiegato in seconda linea, ma che sarà a breve disponibile anche come trattamento di prima linea, per capire come questo impatti sulla modulazione del sistema immunitario».
A tale scopo, la Verzoni e i suoi collaboratori hanno valutato l'attività di cabozantinib nel modulare il repertorio delle cellule immunitarie circolanti nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico.

Per il loro studio, i ricercatori milanesi hanno selezionato 16 pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico trattati con cabozantinib (60 mg al giorno per os) secondo la pratica clinica e li hanno esaminati prospetticamente al basale e 3 mesi dopo l’inizio del trattamento, valutando i cambiamenti nella distribuzione delle sottopopolazioni linfocitarie attraverso l’analisi delle cellule mononucleate del sangue periferico mediante citofluorimetria a 13 colori.

La maggioranza dei pazienti (12) aveva un’istologia a cellule chiare, ma nell’analisi sono stati inclusi anche quattro pazienti con sottotipo istologico a cellule non chiare. Inoltre, sette pazienti erano a rischio intermedio, otto a rischio elevato e uno a basso rischio secondo il punteggio prognostico di Heng.
«La popolazione che abbiamo valutato era abbastanza eterogenea: alcuni pazienti erano già stati trattati più volte con diversi farmaci e alcuni avevano anche già fatto l’immunoterapia, quindi erano particolarmente interessanti da studiare» ha spiegato l’oncologa.

Riattivazione della risposta immunitaria e riduzione dell’effetto immunosoppressivo
«Le analisi hanno rivelato che cabozantinib è in grado fondamentalmente di riattivare la risposta immunitaria attraverso un boost delle cellule citotossiche e anche una riduzione dell’effetto immunosoppressivo, con un’azione duplice, quindi, su due fronti opposti» ha affermato la Verzoni.

Infatti, nella maggior parte delle cellule mononucleate del sangue periferico si è osservata una riduzione significativa rispetto al basale dei sottogruppi di cellule mieloidi immunosoppressive a favore di un'immunità adattativa e innata antitumorale protettiva.

In particolare, dopo 3 mesi di trattamento con cabozantinib si è osservata una riduzione notevole delle cellule soppressive di derivazione mieloide granulocitiche, di quelle monocitiche e delle cellule mieloidi TIM3+, sottopopolazioni note per il loro effetto immunosoppressivo, mentre i monociti protettivi e di pattugliamento hanno mostrato un notevole aumento.
Nel contempo, i campioni prelevati e analizzati dopo i 3 mesi di terapia con il TKI hanno mostrato un aumento della componente effettrice linfoide, in particolare con un incremento percentuale delle cellule NK citolitiche e attivate e una diminuzione delle cellule NK anergiche.

Il trattamento con il TKI ha portato, inoltre, a un aumento delle cellule effettrici T CD8+ e CD4+ attivate.

Questi ultimi dati indicano che cabozantinib potrebbe intensificare il potenziale di soppressione tumorale diretto e mediato da anticorpi delle cellule NK e T, sia come effetto diretto sia attraverso la riduzione della pressione immunosoppressiva esercitata dalle popolazioni cellulari mieloidi.

Cabozantinib possibile “apripista” per l’immunoterapia
«I nostri risultati prefigurano uno scenario molto interessante, nel quale cabozantinib potrebbe fare da “traino e apripista” all’immunoterapia, creando condizioni più favorevoli per ottenere una risposta a questo trattamento. Quest’effetto potrebbe risultare particolarmente importante nei pazienti che per il loro fenotipo hanno minori probabilità di rispondere agli inibitori dei checkpoint immunitari, come quelli con tumori “freddi”, caratterizzati da una scarsa infiltrazione linfocitaria nel tumore» ha commentato la Verzoni.

Nel frattempo lo studio va avanti e i ricercatori stanno proseguendo la raccolta dei campioni ematici, con l’obiettivo di valutare l’effetto di cabozantinib sulla modulazione del repertorio delle cellule immunitarie circolanti più a lungo termine, cioè dopo 6 mesi di trattamento e al momento della progressione della malattia. «Nei prossimi 6 mesi avremo una visione più chiara di quanto a lungo si mantiene tale tipo di risposta e se correla con l’attività del farmaco» ha concluso l’oncologa.

E. Verzoni, et al. Potent Natural Killer (NK) and myeloid blood cell remodeling by Cabozantinibzantinib (Cabozantinib) in pretreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients. ESMO 2018; poster 882P.