Carcinoma renale metastatico, promettente attivitą antitumorale per atezolizumab in combinazione con bevacizumab

Durante l'ESMO 2017 di Madrid sono stati presentati i dati dello studio IMmotion150 che hanno dimostrato, in pazienti con carcinoma renale metastatico non trattato (mRCC), un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con la combinazione atezolizumab e bevacizumab rispetto a sunitinib in monoterapia.

Durante l’ESMO 2017 di Madrid sono stati presentati i dati dello studio IMmotion150 che hanno dimostrato, in pazienti con carcinoma renale metastatico non trattato (mRCC), un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con la combinazione atezolizumab e bevacizumab rispetto a sunitinib in monoterapia.

Con l'approvazione per il tumore del colon-retto avanzato nel 2004, bevacizumab è stata la prima terapia anti-angiogenica utilizzata per il trattamento di pazienti con un carcinoma avanzato. E’ un anticorpo monoclonale umano ricombinante che inibisce l’angiogenesi, bloccando il vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), un agente che stimola l’angiogenesi in diverse malattie fra cui il cancro.
Atezolizumab è un anticorpo monoclonale approvato più recentemente, nel 2016, e progettato per legarsi a una proteina denominata PD-L1, bloccando così l'interazione con il suo recettore PD-1 (morte programmata-1). PD-L1 è espressa in modo abnorme in alcuni tumori e ciò determina una ridotta attivazione delle cellule immunitarie. Il suo blocco può riabilitare l'attivazione dei linfociti T immunitari, ripristinando la loro fondamentale capacità di rilevare e attaccare efficacemente le cellule tumorali.
L'autore principale del trial Thomas Powles, MD, professore di oncologia genito-urinaria al Barts Cancer Institute, Londra, Regno Unito ha dichiarato: "L’interleuchina-2, un'immunoterapia approvata in prima linea per il carcinoma renale metastatico, è associata a risposte a lungo termine; tuttavia, il suo impiego è limitato dalla tossicità e dallo sviluppo di resistenza; trovare nuove terapie in questo setting di pazienti è quindi fondamentale. Atezolizumab ha già dimostrato un'attività anti-tumorale e, in combinazione con bevacizumab, può riattivare la via immunitaria in grado di sopprimere le cellule cancerogene".
Il trial presentato all’ESMO è il primo studio clinico randomizzato a esaminare la combinazione atezolizumab e bevacizumab nel mRCC. E’ uno studio di fase II, multicentrico, in aperto, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di atezolizumab e bevacizumab (braccio A) rispetto ad atezolizumab (braccio B) o a sunitinib (braccio C), entrambi in monoterapia, in 305 pazienti con carcinoma renale non trattato, localmente avanzato o metastatico.
I pazienti nel braccio A hanno ricevuto atezolizumab 1.200 mg EV e bevacizumab 15 mg/kg EV, entrambi ogni 3 settimane (n=101); i pazienti del braccio B hanno ricevuto solo atezolizumab (n=103) e i pazienti nel braccio C hanno ricevuto sunitinib 50 mg/die per os per 4 settimane (n=101). Il trattamento oltre la progressione è stato consentito nei bracci atezolizumab, ma non in quello sunitinib. Il crossover alla progressione è stato permesso ai soli pazienti non-europei. "A causa del crossover, i risultati di efficacia secondo i criteri imRECIST sono forniti solo per finalità descrittive", ha specificato Powles.
Tre quarti dei pazienti erano maschi, il 96% nel braccio sunitinib, il 92% nel braccio atezolizumab in monoterapia e il 96% nel braccio di combinazione aveva un’istologia a cellule chiare e il 69%, il 67% e il 61% dei pazienti erano a rischio intermedio di recidiva, rispettivamente.
L'espressione di PD-L1 è stata valutata misurando le cellule immunitarie tumore-infiltranti (IC) con l’utilizzo del test immunoistochimico VENTANA SP142. Gli endpoint co-primari erano la PFS, valutata tramite revisione indipendente secondo i criteri RECIST v1.1 nella popolazione intention-to-threat (ITT) e nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% sulle IC. Altri endpoint comprendevano la PFS, valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST e imRECIST (criteri RECIST modificati per l’immunoterapia) insieme agli esiti riferiti dai pazienti (Patient-Reported Outcomes, PRO).
La PFS mediana, calcolata tenendo conto dei criteri RECIST, è stata di 7,8 mesi con sunitinib vs 5,5 con atezulizumab in monoterapia, con un hazard ratio (HR) di 1,13; p=0,45. Atezolizumab e bevacizumab hanno fatto registrare una PFS di 11,0 mesi, con HR rispetto a sunitinib di 0,88, p=0,44.  Con gli imRECIST la PFS mediana è stata di 9,9 mesi con sunitinib vs 8,5 con atezolizumab in monoterapia (HR 1,05; p=0,77) e vs 17,3 mesi con atzolizumab e bevacizumab (HR 0,78, p=0,16).
Secondo Powles i RESIST e gli imRECIST differiscono in diversi aspetti, tra cui la comparsa di nuove lesioni che in questi ultimi sono aggiunte al carico tumorale totale e successivamente controllate.
Da segnalare che il vantaggio clinico della combinazione di atezolizumab e bevacizumab non si è verificato  a discapito di un aumento dei sintomi. Il blocco combinato di VEGF con bevacizumab e PD-L1 con atezolizumab ha anche migliorato la risposta del paziente, rispetto all'inibizione indotta dalla tirosin-chinasi con sunitinib, sia nella popolazione complessiva sia nel sottogruppo di pazienti con tumori che esprimono PD-L1.
Le percentuali di PFS senza eventi a 6 mesi è stata del 56,4%, del 45,6% vs 63,2% e del 66,4%, del 63,3%, vs 75,0% rispettivamente nel sunitinib, nella monoterapia con atezolizumab e nella combinazione, fatte registrare nella popolazione globale e in quella imRECIST. Il follow-up mediano è stato di 25,7 mesi.
Il tasso di risposta globale (ORR) valutato dallo sperimentatore è stato del 32% con sunitinib, 24,3% con atezolizumab in monoterapia e del 34,7% con atzolizumab e bevacizumab vs il 28,3%, 27,8% e 48,0% nella popolazione complessiva rispetto alla popolazione positiva per PD-L1, rispettivamente. I tassi di risposta completa (CR), risposta parziale (PR) e malattia stabile (SD) sono risultati simili, ma inferiori alla popolazione complessiva rispetto alla coorte PD-L1-positiva.

Sunitinib, atezolizumab in monoterapia e trattamento di combinazione hanno evidenziato, rispettivamente, i seguenti tassi: CR 1,7% vs 7,4% vs 2,0%, PR 26,7% vs 20,4% vs 46,0%, SD 40% vs 31,5% vs 28,0%.
"I risultati aggiornati sono rimasti coerenti con l'analisi primaria, mostrando benefici clinicamente significativi in termini di PFS con atezolizumab rispetto a sunitinib nei pazienti positivi per PD-L1", ha affermato Powles.
"La sicurezza di atezolizumab combinato con bevacizumab è risultata in linea con il profilo di sicurezza noto per ciascun farmaco da solo; ulteriori follow-up non hanno mostrato eventi nuovi relativi ai profili di sicurezza", commenta Powles.
Sia atezolizumab sia bevacizumab sono stati meglio tollerati di sunitinib. Gli eventi avversi (EA) gravi correlati al trattamento si sono verificati nel 12,0%, nel 14,6% e nel 23,8% dei pazienti trattati con sunitinib, atezolizumab in monoterapia e atezolizumab più bevacizumab. Il ritiro dallo studio a causa di un EA si è verificato nel 13,0%, nel 6,8% e nel 21,8% dei pazienti, e la modifica o l'interruzione della dose a causa di EA si è registrata nel 70,0%, nel 27,2% e nel 61,4% dei pazienti trattati con sunitinib, atezulizumab in monoterapia e trattamento combinato .
Due pazienti (2%) in terapia con sunitinib e uno (1%) nel trattamento combinato sono deceduti a causa di un EA.
"I pazienti che ricevono atezolizumab hanno riportato una minore gravità dei sintomi e una minore  interferenza nelle attività quotidiane secondo l’MD Anderson Symptom Severity Inventory", ha osservato Powles. Ad esempio, il tempo mediano al deterioramento del sintomo è stato di 3,6 mesi con sunitinib, non è stato raggiunto con atezolizumab in monoterapia e di 7,6 mesi con atezolizumab combinato a bevacizumab.
Powles T, McDermotee SF, Rini B, et al. IMmotion150: Novel radiological endpoints and updated data from a randomized phase II trial investigating atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) vs sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Abstract presented at: 2017 ESMO Congress; Madrid, Spain; September 8-12, 2017. Abstract LBA39.