Carcinoma renale, temsirolimus in associazione delude sia in prima sia in seconda linea

Oncologia-Ematologia
Doccia fredda su temsirolimus nei due studi di fase III INTORACT e INTRESCT pubblicati lo stesso giorno sul Journal of Clinical Oncology, che hanno valutato l’impiego dell’inibitore di mTOR temsirolimus nel carcinoma renale metastatico, nel primo caso in prima linea e in associazione con l’anti-VEGF bevacizumab e nel secondo in monoterapia in pazienti andati in progressione dopo la terapia di prima linea con sunitinib.

Nello studio INTORACT, il trattamento con temsirolimus, in combinazione con bevacizumab, non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla combinazione di interferone e bevacizumab in pazienti con carcinoma renale metastatico non trattati in precedenza con alcuna terapia.

 Anche everolimus, un altro inibitore di mTOR approvato, non ha dato risultati migliori in combinazione con bevacizumab per il trattamento di prima linea. Nel loro insieme, questi studi confermano "l’assenza di prove che una combinazione in grado di bloccare contemporaneamente sia il VEGF sia il pathway di mTOR offra qualche vantaggio rispetto all’associazione di interferone e bevacizumab o ad altri agenti approvati in monoterapia o al blocco sequenziale di VEGF e del pathway di mTOR” scrivono gli autori nella discussione del lavoro.

Oltre che in prima linea, temisirolimus si è dimostrato deludente, questa volta in monoterapia, anche come trattamento di seconda linea nello studio INTORSECT. In questo secondo studio, coordinato da Thomas E. Hutson, del Baylor University Medical Center di Dallas, gli autori hanno confrontato l’efficacia di temsirolimus rispetto a quella dell’anti-VEGF sorafenib in seconda linea in un gruppo di pazienti con un carcinoma renale metastatico in progressione dopo il trattamento di prima linea con sunitinib, anch’esso un inibitore tirosin-chinasico del VEGF.
I risultati del trial indicano che temsirolimus non offre alcun vantaggio di sopravvivenza rispetto a sorafenib in seconda linea, anzi. Infatti, l’inibitore di mTOR non ha migliorato la PFS rispetto all’anti-VEGF e si è addirittura associato a una sopravvivenza globale (OS) inferiore.

" Poiché riteniamo che il cellule carcinoma renale sia un tumore alimentato dal fattore inducibile dall’ipossia (HIF) e dal VEGF, ne consegue che l’inibizione persistente del VEGF potrebbe essere un’opzione terapeutica ragionevole per i pazienti con carcinoma renale" scrivono i ricercatori nella discussione. "Pertanto, un’inibizione prolungata del VEGF tramite un impiego in sequenza di diversi inibitori della tirosin-chinasi potrebbe rappresentare una spiegazione meccanicistica importante per i risultati di questo studio".

Lo studio INTORACT
Lo studio INTORACT è un trial multicentrico randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 791 pazienti naive al trattamento affetti da un carcinoma renale metastatico a cellule chiare, di cui 400 trattati con temsirolimus più bevacizumab e 391 con interferone più bevacizumab. L'endpoint primario del trial era la PFS.

Dopo l'analisi finale dei dati, non si è trovata alcuna differenza significativa tra temsirolimus più bevacizumab e interferone più bevacizumab in termini di PFS, che è stata rispettivamente di 9,1 mesi con 9,3 nei due gruppi (HR 1,1; IC al 95% 0,9-1,3; P = 0,8). Inoltre, non si sono trovate differenze significative tra le due combinazioni nemmeno nei diversi sottogruppi di pazienti, stratificati in funzione di diversi fattori, tra cui una precedente nefrectomia, gruppo prognostico MSKCC, età, sesso razza e area geografica  di residenza.
In più, non è emersa alcuna differenza significativa tra i due gruppi nemmeno per quanto riguarda la percentuale generale di risposta (27% contro 27,4%) o l’OS (25,8 mesi contro 25,5).
Nel gruppo trattato con temsirolimus, in compenso, ci sono stati alcuni eventi avversi di grado 3 o superiore significativamente più comuni, tra i quali infiammazione delle mucose , stomatite, ipofosfatemia, iperglicemia e ipercolesterolemia, mentre la neutropenia è stata più frequente con la combinazione interferone/bevacizumab.

Lo studio INTORSECT
Nello studio INTORSECT è un trial multicentrico internazionale randomizzato, in cui è stato fatto un confronto diretto tra un inibitore di mTOR e un inibitore del VEGF come trattamento di seconda linea del carcinoma renale metastatico.

Allo studio hanno preso parte 512 pazienti con un carcinoma renale metastatico a cellule chiare, in progressione dopo essere stati trattati in prima linea con sunitinib, di cui 259 trattati con temsirolimus e 253 con sorafenib. Anche in questo caso, l'endpoint primario era la PFS.

Temsirolimus non ha dimostrato alcun vantaggio rispetto a sorafenib nel rallentare la progressione. Infatti, la PFS mediana è stata di 4,3 mesi nel gruppo trattato con l’inibitore di mTOR contro 3,9 in quello trattato con l’inibitore del VEGF (HR 0,87; IC al 95% 0,71-1,07; P = 0,19) e non si sono trovate differenze significative nemmeno per quanto riguarda la percentuale di risposta complessiva.
Invece, è emersa una differenza significativa, a favore di sorafenib, sul fronte dell’OS, la cui mediana è stata rispettivamente di 12,3 mesi contro 16,6 (HR 1,31; IC al 95% 1,05-1,63; P = 0,01).

"La sopravvivenza globale più lunga osservata con sorafenib è coerente con l'ipotesi che l’inibizione sequenziale del VEGF si traduca in un miglioramento della sopravvivenza globale nei pazienti con un carcinoma renale metastatico” concludono, quindi, gli autori.

B.I. Rini, et al. Randomized Phase III Trial of Temsirolimus and Bevacizumab Versus Interferon Alfa and Bevacizumab in Metastatic Renal Cell Carcinoma: INTORACT Trial. J Clin Oncol. 2013; doi: 10.1200/JCO.2013.50.5305.
leggi

Thomas E. Hutson, et al. Randomized Phase III Trial of Temsirolimus Versus Sorafenib As Second-Line Therapy After Sunitinib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2013; doi: 10.1200/JCO.2013.50.3961
leggi