Carcinoma sieroso dell'utero HER2+, aggiunta di trastuzumab alla chemio allunga la vita

Oncologia-Ematologia

L'aggiunta dell'anticorpo anti-HER2 trastuzumab alla chemioterapia con carboplatino e paclitaxel si è tradotta in un beneficio significativo di sopravvivenza nelle donne con carcinoma sieroso uterino avanzato o ricorrente, HER2-positivo (HER2+), in uno studio di fase 2 di cui è stato presentato un aggiornamento al meeting della Society of Gynecologic Oncology, tenutosi virtualmente a causa della pandemia di Covid-19.

L'aggiunta dell’anticorpo anti-HER2 trastuzumab alla chemioterapia con carboplatino e paclitaxel si è tradotta in un beneficio significativo di sopravvivenza nelle donne con carcinoma sieroso uterino avanzato o ricorrente, HER2-positivo (HER2+), in uno studio di fase 2 di cui è stato presentato un aggiornamento al meeting della Society of Gynecologic Oncology, tenutosi virtualmente a causa della pandemia di Covid-19.

Beneficio di OS, massimo per i casi in stadio avanzato trattati in prima linea
I dati, inoltre, mostrano che il beneficio massimo si è ottenuto nelle pazienti con malattia in stadio III/IV che hanno ricevuto il trattamento come prima linea.
La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata significativamente più alta nel braccio trattato con trastuzumab più la chemioterapia rispetto al braccio di controllo, trattato con la sola chemio: 29,6 mesi contro 24,4 mesi (HR 0,58; IC al 90%, 0,34-0,99; P = 0,046).

Tuttavia, nel sottogruppo di pazienti con tumore in stadio III/IV, l'OS mediana non è stata raggiunta nel braccio assegnato al regime sperimentale, mentre è risultata di 25,4 mesi in quello di controllo (HR 0,49; IC al 90% 0,25-0,97; P = 0,041). Da notare che non sono stati osservati benefici significativi di OS forniti dalla combinazione trastuzumab più chemio nelle pazienti recidivate.

Prolungamento anche della PFS
I risultati aggiornati hanno anche mostrato che nelle 58 pazienti valutabili, con un follow-up mediano di 25,9 mesi, il regime contenente trastuzumab ha determinato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 12,9 mesi, contro 8 mesi osservati con la sola chemioterapia (HR 0,46; IC al 90% 0,28-0,76; P = 0,005).

Come per l’OS, anche per la PFS il beneficio fornito dalla combinazione con trastuzumab è risultato ancora maggiore nelle pazienti con malattia in stadio III/IV sottoposte al trattamento in prima linea (41 pazienti), con una mediana di 17,7 mesi, contro 9,3 mesi con il regime di controllo (HR 0,44; IC al 90% 0,23 -0,83; P = 0,015). Tra le pazienti con malattia ricorrente (17), la PFS mediana è risultata di 9,2 mesi con il regime contenente trastuzumab contro 7,0 mesi con il regime di controllo (HR 0,12; IC al 90% 0,03-0,48; P = 0,004).

«Il carcinoma sieroso uterino può sovraesprimere il recettore HER2 nel 25-30% dei casi. Se consideriamo le donne che hanno un tumore in stadio iniziale e che sono state appena trattate con la terapia standard, come la chirurgia e poi la chemioterapia, l’outcome può essere buono; tuttavia, anche in quel sottogruppo, ve ne sono alcune che vanno incontro a recidiva, progressione della malattia e, infine, al decesso» ha detto in un’intervista l'autrice principale dello studio, Amanda Nickles Fader, professore associato di ginecologia e ostetricia e direttore del Center for Rare Gynecologic Cancers presso la Johns Hopkins University di Baltimora. «Per le donne che hanno una malattia in stadio avanzato, il numero è molto più alto e vi è un forte bisogno clinico insoddisfatto. Dobbiamo aiutare queste pazienti trovando strategie più efficaci per migliorarne la sopravvivenza».

Lo studio e il suo razionale
Lo studio presentato dalla Fader è uno studio accademico randomizzato che ha coinvolto pazienti con carcinoma sieroso uterino in stadio III/IV di nuova diagnosi o ricorrente, HER2+.

Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 1:1 al trattamento con carboplatino (AUC5) e paclitaxel 175 mg/m2 per 3 ore ogni 21 giorni per 6 cicli, con o senza trastuzumab 8 mg/kg per la prima dose e 6 mg/kg nei cicli successivi, fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
L'end point primario dello studio era la PFS, mentre erano endpoint secondari l’OS e la tossicità.

«Il razionale alla base della combinazione si fonda sul fatto che trastuzumab è stato davvero ben studiato in combinazione con la chemioterapia nel carcinoma mammario e in altri sottotipi HER2-positivi e riteniamo che trastuzumab e gli anticorpi monoclonali in generale funzionino meglio quando vengono utilizzati in concerto con altre terapie, tra cui i citotossici convenzionali» ha spiegato la professoressa.

Tossicità a lungo termine comparabile con i due regimi
La tossicità a lungo termine del trattamento non ha mostrato nel complesso differenze di rilievo nei due bracci, ha riferito la Fader.

La tossicità è stata valutata in 60 pazienti e 57 di esse hanno manifestato almeno un evento avverso durante il trattamento. Le tossicità più comuni di grado ≥ 3 segnalate sono state una riduzione della conta dei neutrofili (13% con trastuzumab contro 18% con controllo), anemia (rispettivamente 19% contro 7%), disturbi del sistema emolinfopoietico (16% contro 4%) e ipertensione (16% contro 0%).

Sebbene l'ipertensione sia l’evento avverso che ha mostrato la maggiore differenza di incidenza nei due gruppi (P = 0,055), i cinque eventi segnalati sono stati valutati dagli investigatori come non correlati al trattamento in due casi, probabilmente non correlati al trattamento in altri due e solo in un caso potenzialmente correlati al trattamento.

In conclusione
«Il messaggio chiave di questo studio è che l' analisi di sopravvivenza aggiornata è molto promettente e suggerisce che dovremmo testare tutti le nostre pazienti con carcinoma sieroso uterino per valutare se sono HER2+, perché ora abbiamo un bersaglio da colpire. Quando utilizziamo trastuzumab nelle donne con malattia avanzata, sappiamo che con l’aggiunta dell’anticorpo alla chemioterapia otteniamo un miglioramento degli outcome di sopravvivenza, sia a breve sia a lungo termine» ha concluso la Fader.

I ricercatori sperano ora di convalidare ulteriormente questi dati; tuttavia, lo studio presentato al congresso è il primo trial randomizzato a mostrare una differenza di sopravvivenza significativa per le donne con carcinoma sieroso uterino trattate con trastuzumab rispetto quelle trattate con la sola chemioterapia standard e questa ricerca offre preziose indicazioni cliniche sulle quali è possibile agire già ora, fino a quando non saranno riportati ulteriori dati dello studio.

A.N. Fader, et al. Randomized phase II trial of carboplatin-paclitaxel compared to carboplatin-paclitaxel-trastuzumab in advanced or recurrent uterine serous carcinomas that overexpress Her2/neu (NCT01367002): updated survival analysis. SGO 2020; abstract 12.
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