Carcinoma tiroideo con RET alterato, positivi risultati con LOXO-292 nello studio LIBRETTO-001. #ESMO19

Pazienti con carcinoma tiroideo avanzato positivo alla fusione RET e con carcinoma tiroideo midollare (MTC) RET-mutante hanno presentato alti tassi di risposta a seguito del trattamento con selpercatinib (LOXO-292), agente che pu˛ fornire una nuova opzione terapeutica per i pazienti con tumori con áRET alterato, secondo ai risultati presentati al Congresso ESMO 2019 a Barcellona.

Pazienti con carcinoma tiroideo avanzato positivo alla fusione RET e con carcinoma tiroideo midollare (MTC) RET-mutante hanno presentato alti tassi di risposta a seguito del trattamento con selpercatinib (LOXO-292), agente che può fornire una nuova opzione terapeutica per i pazienti con tumori con  RET alterato, secondo ai risultati presentati al Congresso ESMO 2019 a Barcellona.

Selpercatinib, nuovo agente sperimentale in fase di valutazione
Lori J. Wirth, del Massachusetts General Hospital di Boston, ha sottolineato la necessità di disporre di nuovi agenti per curare i pazienti con tumori con RET alterato. Selpercatinib è un nuovo agente sperimentale orale e selettivo in corso di valutazione nello studio LIBRETTO-001 per il trattamento di pazienti con tumori che presentano alterazioni della RET chinasi.

I dati precedentemente riportati da questo studio hanno costituito la base per la designazione innovativa della Food and Drug Administration (FDA) statunitense che è stata concessa per selpercatinib nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc) fusione RET-positivo, del carcinoma tiroideo fusione RET-positivo e all’MTC RET-mutante.

Lo studio globale LIBRETTO-001 di fase 1/2 ha arruolato pazienti con carcinomi avanzati fusione RET-positivi e MTC mutanti-RET; la fase 1 dello studio ha determinato la dose raccomandata di fase 2 mentre nella fase 2 sono stati arruolati i pazienti in 6 coorti in base al tipo di tumore, all'alterazione di RET e alla terapia precedente.

L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva (ORR) e gli endpoint secondari erano la durata della risposta (DoR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

I risultati preliminari presentati all’ESMO 2019
Al Congresso ESMO 2019, Wirth ha presentato i risultati di una coorte di 253 pazienti affetti da cancro alla tiroide con RET alterato tra cui 226 pazienti con MTC RET-mutante e 27 pazienti con cancro alla tiroide fusione-RET positivo.

In particolare, Wirth ha presentato i risultati del set di analisi primario, che comprendeva i primi 55 pazienti arruolati consecutivamente con MTC RET-mutante RET che avevano ricevuto in precedenza cabozantinib e/o vandetanib. Questi soggetti hanno ricevuto selpercatinib per via orale in cicli di 28 giorni.

In questa serie di analisi primarie, i pazienti con MTC RET-mutante precedentemente trattati hanno dimostrato un’ORR per valutazione dello sperimentatore del 56% (IC al 95% 42-70%). Si è in attesa di conferma per due delle risposte parziali (PR).

La coorte di 31 pazienti con una risposta includeva 3 pazienti con una mutazione gate keeper RET V804M/L che hanno ottenuto una risposta completa (CR) e 2 PR.
Al follow-up mediano di 10,6 mesi, si sono verificati 6 eventi DoR; la DoR mediana non è stata raggiunta (IC al 95% 11,1 mesi-NE).

Nella maggior parte dei pazienti è stata osservata la risposta di calcitonina e CEA, definita come una riduzione pari o superiore al 50% che è durata per almeno 4 settimane. Tra i pazienti valutabili biochimicamente, la risposta della calcitonina è stata di 49 su 54 pazienti (91%) e la risposta del CEA di 34 su 53 pazienti (64%).

Sono stati anche presentati i risultati di una coorte di 26 pazienti con carcinoma tiroideo valutabili per positività alla fusione RET. Tra questi pazienti, l'ORR era del 62% (IC al 95% 41-80%); 16 pazienti hanno mostrato una risposta completa (inclusi due PR in attesa di conferma).

Buon profilo di sicurezza
Il set di dati sulla sicurezza includeva tutti i 531 pazienti con vari tipi di cancro che erano stati trattati. Cinque eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati in =/> 15% dei pazienti, tra cui secchezza delle fauci, diarrea, ipertensione, aumento delle ALT e delle AST. Gli eventi avversi erano principalmente di grado 1 e 2.

L'interruzione del trattamento a causa di un evento avverso correlato al trattamento si è verificata in nove pazienti (1,7%).

Attività indipendente dall'istologia
Enrique Grande, del MD Anderson Cancer Center di Madrid, che ha discusso i risultati dello studio, ha affermato che quanto aveva appreso dallo studio LIBRETTO-001 era che selpercatinib è attivo e sicuro in pazienti con carcinoma tiroideo avanzato che presentano mutazioni e fusioni RET indipendentemente dall'istologia.

Inoltre, i risultati confermano la necessità di eseguire un test molecolare in pazienti con carcinoma tiroideo avanzato poiché sono disponibili inibitori del RET (selpercatinib e BLU-667), inibitori del NTRK (larotrectinib ed entrectinib), inibitori del BRAF (vemurafenib e dabrafenib più trametinib), inibitori di mTOR (everolimus)e inibitori di ALK (crizotinib).

A suo avviso, pertanto, ci sono prove sufficienti per l'approvazione di questi agenti mirati senza la necessità di studi randomizzati, sebbene questa eventualità sia preferibile.

Le conclusioni degli autori
Questa analisi dei dati provenienti da coorti di pazienti con carcinoma tiroideo con RET alterato che hanno partecipato allo studio LIBRETTO-001 tuttora in corso ha dimostrato una marcata attività antitumorale a seguito del trattamento con selpercatinib (LOXO-292), che è stato ben tollerato.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori stanno pianificando di presentare una nuova ‘drug application’ alla FDA alla fine del 2019.

A.Z.

Wirth L, et al. Registrational results of LOXO-292 in patients with RET-altered thyroid cancers. Annals of Oncology (2019) 30 (Suppl_5):v933. 10.1093/annonc/mdz394.093
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