Carcinoma uroteliale avanzato: efficacia di sacituzumab govitecan

Nel corso del Genitourinary Cancers Symposium del 2019, Scott T. Tagawa, Professore associato di Oncologia Clinica e Direttore Medico del Genitourinary Oncology Research Program, Weill Cornell School of Medicine, ha presentato i dati dello studio IMMU 132-01, uno studio basket di fase I/II in aperto a braccio singolo, in cui 14 dei 45 pazienti con tumore uroteliale metastatico refrattario/recidivato hanno mostrato una risposta al trattamento con sacituzumab govitecan, con una percentuale di risposta globale (ORR) pari al 31,1%.

Nel corso del Genitourinary Cancers Symposium del 2019, Scott T. Tagawa, Professore associato di Oncologia Clinica e Direttore Medico del Genitourinary Oncology Research Program, Weill Cornell School of Medicine, ha presentato i dati dello studio IMMU 132-01, uno studio basket di fase I/II in aperto a braccio singolo, in cui 14 dei 45 pazienti con tumore uroteliale metastatico refrattario/recidivato hanno mostrato una risposta al trattamento con sacituzumab govitecan, con una percentuale di risposta globale (ORR) pari al 31,1%.

Un aspetto da sottolineare è che sacituzumab govitecan è efficace anche nei casi pretrattati con un inibitore di checkpoint, ha aggiunto Tagawa. Infatti, in 4 dei 17 pazienti precedentemente trattati con un inibitore di checkpoint è stata osservata una risposta clinica, con una ORR del 23,5%. Inoltre, la ORR era del 33,3% nei pazienti che al loro ingresso nello studio mostravano un interessamento epatico.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana era di 7,3 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana era di 16,3 mesi.

Le risposte sono state accompagnate da una tossicità “ragionevole“ ha continuato Tagawa. Sacituzumab govitecan è stato ben tollerato, con un profilo di sicurezza gestibile e prevedibile e “con un tasso relativamente basso di interruzione del trattamento dovuta alla comparsa di eventi avversi, di cui nessuno dovuto a neutropenia”.

Sacituzumab govitecan: un farmaco innovativo
Sacituzumab govitecan è un nuovo coniugato anticorpo-farmaco (ADC) attivo sui recettori Trop-2, un antigene presente sulla superficie di molti tipi di tumori epiteliali, compreso il carcinoma uroteliale, nel quale è particolarmente iperespresso nei tumori invasivi.

Sacituzumab govitecan è costituito da un farmaco - SN-38, il principale metabolita attivo dell’inibitore della topoisomerasi I irinotecan - coniugato con un anticorpo umanizzato diretto contro il recettore TROP-2 - sacituzumab - secondo un rapporto elevato tra farmaco e anticorpo, associato ad un trasportatore progettato per rilasciare l’anticorpo all’interno delle cellule che esprimono Trop-2.

Lo studio IMMU 132-01
Nella parte iniziale di dose-escalation dello studio IMMU 132-01 sono stati arruolati pazienti con diversi tipi di tumore epiteliale avanzato refrattario, non selezionati secondo l’espressione di Trop-2. I risultati hanno mostrato che il dosaggio raccomandato per la fase II era di 10 mg/kg al giorno 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. In questa fase iniziale, l’efficacia osservata nel sottogruppo di pazienti con carcinoma uroteliale avanzato sembrava promettente.

I dati presentati da Tagawa si riferiscono ad una coorte di 45 pazienti con carcinoma uroteliale caratterizzati da malattia refrattaria, con un ECOG performance status 0 - 1 e una malattia misurabile. A questi pazienti è stato somministrato sacituzumab govitecan al dosaggio raccomandato nella fase II fino a progressione di malattia o a tossicità non tollerabile.

L’età mediana dei pazienti era di 67 anni, il 91% di essi era di sesso maschile, il 69% dei pazienti aveva un ECOG performance status di 1, e il 73% presentava metastasi viscerali, di cui il 33% con metastasi al fegato.

Il numero mediano di terapie precedenti era di 2 (range, 1-6); il 62% dei pazienti aveva 1 o 2 terapie precedenti e il rimanente 38% 3 o più terapie precedenti. 17 pazienti erano stati pretrattati con inibitori di checkpoint, il 71% dei quali aveva seguito 3 o più terapie precedenti. Il follow-up mediano era di 15,7 mesi con un numero mediano di cicli di trattamento pari a 8, e un’intensità relativa di dose del 95,2%. Al cut-off, 5 pazienti erano ancora in trattamento, e tre di questi mostravano una risposta in corso.

Due dei 14 pazienti che hanno risposto al trattamento (4%) hanno mostrato una risposta completa, e 12 (27%) una risposta parziale. La maggior parte dei pazienti ha mostrato una riduzione del carico tumorale, la maggior parte dei responder ha avuto una risposta precoce, con un tempo mediano di insorgenza di 1,9 mesi; solo un solo paziente la risposta è comparsa tardivamente, cioè dopo 7,4 mesi. La durata mediana della risposta era di 12,9 mesi.

Considerando il numero di terapie precedenti, la ORR era pari al 39,3% (11 su 28 casi) nei pazienti trattati con un numero di terapie precedenti inferiore o uguale a 2 e 17,6% (3 su 17 casi) in quelli trattati con 3 o più terapie precedenti.

Durante il trattamento, gli eventi avversi più frequenti di tutti i gradi erano la diarrea (69%), la nausea (67%), la fatigue (58%) e la neutropenia (51%); per il trattamento della neutropenia, durante tutto lo studio il 24% dei pazienti è stato trattato con almeno 1 dose di fattore di crescita dei granulociti.

Gli eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 più frequenti erano la neutropenia e l’anemia (13%). Secondo Tagawa “Gli eventi avversi di grado 3 - 4 erano soprattutto alterazioni dei valori di laboratorio; la neutropenia di grado 3 o 4 era elevata (38%), ma la neutropenia febbrile era solo il 7%”. Cinque pazienti hanno interrotto la terapia a causa della comparsa di potenziali eventi avversi correlati al farmaco, nessuno però dovuto a neutropenia. Non si sono verificati casi di decesso correlati al trattamento.

Il futuro
“Dato il numero esiguo di pazienti valutati in questo sottogruppo, abbiamo ritenuto necessario proseguire con ulteriori studi sull’attività di questo farmaco; pertanto è stato attivato lo studio TROPHY-U-01” ha proseguito Tagawa.

TROPHY-U-01 è uno studio internazionale, in aperto, a braccio singolo di fase II finalizzato a valutare l’attività di sacituzumab govitecan in 100 pazienti con carcinoma uroteliale progredito nonostante le precedenti terapie con platino e inibitori di checkpoint immunitario. Una seconda coorte comprendeva 40 pazienti non idonei alla precedente terapia a base di platino e con progressione di malattia dopo terapia con immuno checkpoint inibitori.

Nel corso della discussione, Matthew Milowsky, del Genitourinary Oncology, University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center, Chapel Hill, ha affermato che “Sacituzumab rappresenta una nuova importante opportunità per pazienti con carcinoma uroteliale metastatico, tra cui quelli con un precedente fallimento alla terapia con un inibitore di checkpoint e i pazienti con malattia metastatica viscerale. La tossicità di questo farmaco è gestibile ma può essere un limite in alcuni pazienti; in questi casi, il suo peculiare profilo di tossicità può essere utile per indirizzare la scelta verso nuovi farmaci, compresi alcuni attivi anche nel setting post-checkpoint inibitori.”

Questi altri nuovi farmaci in via di sviluppo sono erdafitinib e enfortumab vedotin: gli outcome clinici (ORR, PFS e OS) osservati con questi farmaci sono migliori rispetto a quelli ottenuti con docetaxel, ha concluso Milowsky.


Bibliografia
Tagawa S, Faltas B, Lam ET, et al. Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previously treated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Presented at: 2019 Genitourinary Cancers Symposium; February 14-16; San Francisco, Calif. Abstract 354.