Carcinoma uroteliale, enfortumab vedotin attivo dopo fallimento di chemio e immunoterapia

Il nuovo coniugato farmaco-anticorpo (ADC) enfortumab vedotin Ŕ risultato molto attivo in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico pretrattato con chemioterapia a base di derivati del platino e immunoterapia. I risultati positivi di questo studio a singolo braccio di fase II denominato EV-201 sono stati divulgati da Seattle Genetics e da Astellas.

Il nuovo coniugato farmaco-anticorpo (ADC) enfortumab vedotin è risultato molto attivo in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico pretrattato con chemioterapia a base di derivati del platino e immunoterapia. I risultati positivi di questo studio a singolo braccio di fase II denominato EV-201 sono stati divulgati da Seattle Genetics e da Astellas.

In questo trial, l’uso di enfortumab vedotin ha permesso di ottenere una percentuale di risposta obiettiva (ORR) del 44%, secondo una revisione indipendente dei dati in cieco, in pazienti pretrattati con chemioterapia a base di derivati del platino e un inibitore di PD-1/L1. La durata della risposta era sovrapponibile a quello già osservata nello studio di fase I EV-101; sulla base di questi dati, l’Fda ha assegnato all’ADC lo stato di “breakthrough therapy” nel marzo del 2018 per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in progressione dopo terapia con un inibitore di PD-1 o di PD-L1.

“In caso di progressione di malattia dopo chemioterapia a base di derivati del platino e inibitori di PD-1 o di PD-L1, i pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non hanno opzioni terapeutiche standard of care approvate,” ha detto Steven Benner, senior vice president e Global Therapeutic Area Head, Oncology Development di Astellas. “Questi dati sono molto incoraggianti, e non vediamo l’ora di discuterli con le autorità sanitarie.”

Seattle Genetics e Astellas hanno l’intenzione di presentare gli aggiornamenti di questi risultati nel corso dei prossimi congressi e di inoltrare l’autorizzazione all’uso clinico del farmaco all’Fda entro la fine di quest’anno.

Il carcinoma uroteliale è il tipo più comune di cancro alla vescica. Secondo le stime dell'American Cancer Society, negli Usa circa 80.470 nuovi casi di cancro alla vescica dovrebbero essere diagnosticati quest'anno e nel 2019si prevedono 17.670 morti per cancro alla vescica.

I dati suggeriscono che la maggior parte dei pazienti non risponde agli inibitori dei checkpoint dopo che una terapia contenente platino ha fallito come trattamento iniziale per la malattia avanzata, e non ci sono altre opzioni approvate per i pazienti una volta che queste due linee di trattamento sono state esaurite.

Enfortumab vedotin: un nuovo coniugato farmaco-anticorpo (ADC)
Enfortumab vedotin è composto da un anticorpo monoclonale anti–Nectina-4 che è stato unito alla monometil auristatina E (MMAE), un farmaco che distrugge i microtubuli, mediante una tecnologia brevettata da Seattle Genetics. L’ADC si lega alla Nectina-4, una molecola di adesione cellulare altamente espressa dal carcinoma uroteliale e da altri tumori solidi, viene internalizzato ed esplica l’attività killing sulle cellule tumorali.

“Nonostante la recente approvazione di numerosi checkpoint inibitori per la gestione del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico pretrattato, c’è ancor oggi la necessità urgente di farmaci efficaci per i casi in progressione dopo il trattamento iniziale con chemioterapia e immunoterapia,” ha affermato Roger Dansey, Direttore Medico di Seattle Genetics. “I risultati ottenuti con enfortumab vedotin evidenziano che questo farmaco può essere in grado di aiutare i pazienti con carcinoma uroteliale in progressione dopo la chemioterapia standard e un inibitore di PD-1 o di PD-L1.”

Lo studio di fase II EV-201 tuttora in corso …

Lo studio in corso EV-201 prevede di arrolare 200 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. L’ADC, somministrato per via endovenosa ai giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni, viene valutato in 2 coorti. La coorte 1 è composta da 128 pazienti pretrattati con un farmaco anti–PD-1/PD-L1 e con chemioterapia a base di derivati del platino, mentre la coorte 2 sarà composta da pazienti pretrattati con un inibitore di PD-1/PD-L1 ma con chemioterapia a base di derivati del platino (inelegibili a cisplatino.)

La ORR valutata da un comitato indipendente è l’endpoint primario; gli endpoint secondari sono la durata della risposta, la percentuale di controllo della malattia, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, la tollerabilità e la farmacocinetica. I risultati divulgati oggi riguardano la coorte 1. Gli eventi avversi più comuni riportati in corso di trattamento in questi pazienti sono fatigue, alopecia, riduzione dell’appetito, rash e neuropatia periferica.

… è stato preceduto dallo studio di fase I EV-101 …

Nello studio di fase I EV-101, presentato al Congresso ASCO Annual Meeting del 2017, sono stati valutati 81 pazienti trattati con enfortumab vedotin negli Stati Uniti e in Canada, tra cui 21 nelle coorti di dose-escalation e 60 nelle coorti di dose-expansion.

L’età mediana dei pazienti era 67 anni (range 41-84), il 70% dei pazienti era di sesso maschile, il 95% aveva ricevuto una chemioterapia a base di derivati del platino, il 46% un inibitore di checkpoint e il 97% dei tumori esprimeva Nectina-4.

La ORR nella fase I di dose-escalation/dose-expansion era del 41% nei 71 pazienti valutabili, tra cui 3 (4%) risposte complete e 26 (37%) risposte parziali. Nei 30 pazienti valutabili trattati con la dose più alta con tossicità accettabile, la ORR era del 53%; nei 17 casi di questo gruppo pretrattati con un inibitore di checkpoint, la ORR era del 47%.

Alla data del cut-off, 21 (26%) pazienti erano ancora in trattamento. Il tempo mediano di trattamento era 15,1 settimane (range 1,1-64,6 settimane). I motivi di interruzione del trattamento erano la progressione radiografica (46%) e clinica (6%) della malattia, la comparsa di eventi avversi (12%), il ritiro del consenso informato (5%), la decisione dello sperimentatore (4%) e altri motivi (1%).

Gli eventi avversi più comuni osservati nei 38 casi trattati con la dose più alta con tossicità accettabile erano nausea (37%), prurito (32%), fatigue (32%), diarrea (32%), alopecia (32%), riduzione dell’appetito (29%) e disgeusia (21%), mentre gli eventi avversi di grado ≥ 3 in questo gruppo erano infezioni delle vie urinarie (8%), ipofosfatemia (3%), iponatremia (5%), anemia (8%) e iperuricemia (5%). Nello studio si sono verificati 3 decessi (arresto cardiaco, perforazione del piccolo intestino e sepsi, insufficienza renale acuta), nessuno dei quali considerato correlato al trattamento con enfortumab vedotin.

… e verrà seguito da altri studi
Lo studio randomizzato in aperto di fase III EV-301, che ha l’obiettivo di valutare la sopravvivenza globale nei pazienti pretrattati con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico e trattati con enfortumab vedotin versus la chemioterapia, ha iniziato recentemente l’arruolamento dei pazienti e servirà a confermare i risultati dello studio di fase II. Sono in corso anche studi che valutano l’efficacia di enfortumab vedotin in pazienti con carcinoma uroteliale in altri setting, tra cui uno studio sull’ADC associato a pembrolizumab e/o chemioterapia a base di derivati del platino in pazienti con nuova diagnosi.

Bibliografia
• Seattle Genetics and Astellas Announce Positive Topline Results from Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer. Seattle Genetics. Published March 28, 2019. Accessed March 28, 2019. https://bit.ly/2OuyERy.
• Petrylak DP, Perez RP, Zhang J, et al. A phase I study of enfortumab vedotin: updated analysis of patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 106).