Carcinoma uroteliale metastatico, erdafitinib (nuovo anti FGFR) promettente in fase 2 #ASCO2018

Oncologia-Ematologia

Più del 40% dei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico o non resecabile ha risposto al trattamento con erdafitinib, un inibitore del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) in fase sperimentale. E' quanto emerge da uno studio di fase II presentato al meeting ASCO 2018. I recettori FGFR sono proteine che, se alterate, possono contribuire allo sviluppo dei tumori. Le alterazioni si presentano in circa il 20 percento dei pazienti mUC.

Più del 40% dei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico o non resecabile ha risposto al trattamento con erdafitinib, un inibitore del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) in fase sperimentale. E’ quanto emerge da uno studio di fase II presentato al meeting ASCO 2018. I recettori FGFR sono proteine che, se alterate, possono contribuire allo sviluppo dei tumori. Le alterazioni si presentano in circa il 20 percento dei pazienti mUC.

Complessivamente, 40 pazienti su 99 hanno risposto al trattamento con erdafitinib. Altri 39 pazienti hanno stabilizzato la malattia. Le risposte si sono presentate in pazienti che non avevano un'esposizione precedente alla chemioterapia, così come in pazienti che erano progrediti o recidivi dopo il trattamento precedente. I tassi di risposta erano simili nei pazienti con o senza metastasi viscerali.

Gli eventi avversi (AE) sono stati generalmente di basso grado, e pochi pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di AE.

"Sulla base di questi risultati, la FDA ha concesso lo status di terapia rivoluzionaria erdafitinib", ha affermato Siefker-Radtke. professore associato di oncologia medica genitourinaria presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center. "Pazienti con alterazioni della FGFR avevano risposto male alla immuno-oncologia precedente. Erdafitinib è stato ulteriormente studiato in pazienti con cancro uroteliale".

I pazienti con cancro uroteliale avanzato hanno storicamente scarsi risultati, e quelli che progrediscono dopo la terapia di prima linea hanno poche opzioni efficaci. Gli agenti anti-PD-1 hanno migliorato il tasso di risposta oggettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS) in seconda linea, ma molti pazienti non traggono beneficio dagli agenti, ha osservato Siefker-Radtke.

"Trovo questi risultati di fase 2 molto incoraggianti. Tali dati dimostrano che erdafitinib ha prodotto tassi di risposta promettenti e sopravvivenza senza progressione in una popolazione di pazienti con forti esigenze mediche insoddisfatte", ha commentato il Dott. Yohann Loriot, Senior Consultant presso il Department of Cancer Medicine & INSERM all'Institut Gustave Roussy dell'Università di Paris Sud, Villejuif, in Francia. “Attualmente non esistono terapie mirate approvate per particolari sottogruppi di pazienti con carcinoma uroteliale e alterazioni genetiche. Benché gli inibitori del checkpoint immunitario abbiano apportato migliorie nei risultati per tali pazienti, constatiamo ancora oggi che numerosi pazienti non rispondono bene al trattamento".

BLC2001 (NCT02365597) è uno studio di fase 2 aperto e multicentrico volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di erdafitinib nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, i cui tumori presentano determinate alterazioni FGFR.

Novantanove pazienti sono stati trattati con un dosaggio ottimizzato utilizzando un metodo di aumento della dose guidato dalla farmacodinamica: una dose iniziale di erdafitinib pari a 8 mg al giorno, con la possibilità di aumentare la dose a 9 mg al giorno in base ai livelli di fosfato nel siero.

Il dodici percento dei pazienti era naïve alla chemioterapia, l'89 percento dei pazienti aveva ricevuto una o più linee terapeutiche, il 43 percento dei pazienti aveva ricevuto due o più linee terapeutiche, e il 78 percento presentava metastasi viscerali.

È stato registrato un tasso di risposta complessivo del 40 percento (RECIST 1.1; 3% risposta completa, 37% risposta parziale), una sopravvivenza media senza progressione di 5,5 mesi e una sopravvivenza media complessiva di 13,8 mesi. In pazienti che hanno presentato eventi avversi di grado 3 (AE), i più comuni sono stati stomatite (9%) e diarrea (4%). La partecipazione di sette pazienti è stata interrotta a seguito degli eventi avversi prodotti dal trattamento.

Informazioni su erdafitinib
Erdafitinib è un inibitore della tirosin chinasi dei recettori pan-FGFR (fattori di crescita dei fibroblasti) da assumere una volta al giorno per via orale, in corso di valutazione da parte di Janssen Research and Development in studi clinici di fase 2 e 3 in pazienti affetti da carcinoma uroteliale avanzato.

I recettori FGFR sono una famiglia di recettori della tirosin chinasi up-regolati in diversi tipi di cellule tumorali con possibile coinvolgimento nella proliferazione delle cellule tumorali, oltre che nell'angiogenesi e nella sopravvivenza delle cellule tumorali. Nel 2008 Janssen ha sottoscritto un accordo esclusivo di licenza e collaborazione mondiale con Astex Therapeutics Ltd., per lo sviluppo e la commercializzazione di erdafitinib.

Erdafitinib ha ricevuto la Breakthrough Therapy Designation dalla Food and Drug Administration statunitense nel marzo 2018. L'obiettivo dell’azienda è procedere con la richiesta di autorizzazione con i dati di fase 2 e continuare a valutare erdafitinib nello sviluppo clinico di fase 3 e congiuntamente alla terapia anti-PD-1.