Carico mutazionale del tumore: un potenziale biomarker per l'immunoterapia adatto a tutti i tipi di tumore?

Una correlazione significativa tra un TMB elevato e la sopravvivenza globale (OS) in risposta al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario è stata messa in luce in diversi tipi di tumore da uno studio del gruppo del Dr. Robert Samstein del Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City, pubblicato online il 14 gennaio su Nature Genetics.

La ricerca di un biomarker predittivo di risposta al trattamento con gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) è una tuttora in corso senza alcun candidato pronto per il rush finale. Al momento, i biomarker più studiati con un diverso grado di successo sono stati il programmed cell death 1 receptor ligand (PD-L1) e il carico mutazionale del tumore (TMB).
Una correlazione significativa tra un TMB elevato e la sopravvivenza globale (OS) in risposta al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario è stata messa in luce in diversi tipi di tumore da uno studio del gruppo del Dr. Robert Samstein del Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City, pubblicato online il 14 gennaio su Nature Genetics.
"Questo è lo studio più ampio, eseguito su diversi tipi di tumore, che conferma il valore predittivo del TMB per la sopravvivenza globale e la risposta al trattamento con ICI, situazione già osservata in studi più piccoli eseguiti su alcuni tumori, come il melanoma, il carcinoma del polmone e il carcinoma della vescica," ha affermato il Dr. Luc G.T. Morris, coautore dello studio. “Il nostro studio mostra che il TMB ha le potenzialità per essere un biomarker predittivo di risposta all’immunoterapia in tutti i tipi di tumore”. Il Dr. Morris ha sottolineato il fatto che un aspetto importante di questo studio è che la definizione di alto TMB sembra essere diversa a seconda del tipo di tumore.
Il Dr. David Rimm, Direttore del Dipartimento di Patologia Traslazionale della Yale University, New Haven, Connecticut, ha affermato: "Sono impressionato dallo studio, soprattutto dal fatto che gli Autori non affermano che il TMB ha un 'valore predittivo.' Questo è uno studio ampio e generico, nel quale gli sperimentatori hanno valutato il TMB in diversi tipi di tumore".
Dettagli dello studio
I ricercatori hanno valutato l’associazione tra il TMB somatico non sinonimo (cioè il carico mutazionale), misurato mediante il test MSK-IMPACT (sequenziatore di ultima generazione che identifica le mutazioni in 468 geni singoli, approvato dalla US Food and Drug Administration - FDA), e la OS dopo trattamento con ICI.
 Nello studio sono stati inseriti 1662 pazienti con tumori sequenziati con MSK-IMPACT e che avevano ricevuto almeno una dose di ICI. La maggior parte (94%) di questi pazienti aveva una malattia metastatica o di stadio IV. I pazienti sono stati trattati con ICI in monoterapia o in associazione a immunoterapia anti-CTLA-4 (9%), immunoterapia anti-PD-1/PD-L1 (76%) o una combinazione di queste due immunoterapie (16%). Nella maggior parte dei pazienti gli ICI sono stati somministrati secondo le indicazioni approvate dall’FDA (carcinoma polmonare non a piccole cellule [NSCLC], n = 350; melanoma, n = 321; carcinoma renale [RCC], n = 151; carcinoma della vescica, n = 215; carcinoma a cellule squamose di test/collo [SCCHN], n = 138). La OS è stata misurata dal momento della somministrazione della prima dose di ICI al decesso o all’ultimo follow-up. Il follow-up mediano era di 19 mesi. In questo studio, il TMB è stato definito come il numero di mutazione per megabase (Mb) di DNA.
In ciascun tipo di tumore, il sottogruppo di TMB è stato definito per percentile. "E’ stato usato questo approccio poichè il carico mutazionale mediano e il relativo range varia nei diversi tumori" hanno puntualizzato il Dr. Samstein e i suoi Colleghi.
 Associazione tra TMB elevate ed endpoint clinici
Innanzitutto, analizzando l’intera coorte di pazienti, un alto numero di mutazioni era correlato ad un miglioramento della OS. "I nostri risultati mostrano che esiste una correlazione dose-risposta tra il TMB e il beneficio clinico in termini di OS," ha affermato il Dr. Samstein. L’associazione tra TMB e OS è rimasta significativa anche dopo l’esclusione dall’analisi dei pazienti con melanoma e NSCLC: questo significa che l’effetto non è condizionato questi tipi di tumore.
In secondo luogo, questa associazione era significativa nella maggior parte dei tumori (ad eccezione del glioma), ciascuno dei quali aveva un proprio cut-off per definire il TMB elevato. Ad esempio, Il cutoff del TMB era 52,2/Mb per il carcinoma del colonretto (CRC), 17,6/Mb per il carcinoma della vescica, 30,7/Mb per il melanoma e 13,8/Mb per il NSCLC. Il valore di HR per la OS era significativo per il CRC, il SCCHN e il NSCLC, e ha mostrato un trend verso la significatività nel caso del melanoma, del RCC, del tumore gastroesofageo e del carcinoma della vescica.
Morris ha affermato che l’effetto era diverso nei vari tipi di tumore, e il motivo della mancata significatività osservata in alcuni tumori poteva essere dovuta alla scasa numerosità del campione. Ha inoltre aggiunto che "I nostri risultati suggeriscono che probabilmente non esiste un valore universale di TMB elevato e predittivo di risposta cinica agli ICI valido per tutti i tipi di tumore; per questo motivo, il cutoff del TMB dovrebbe essere diverso per ciascun tipo di tumore".
In terzo luogo, è stata anche osservata una correlazione significativa tra il TMB e la sopravvivenza libera da progressione di malattia e la percentuale di risposta obiettiva nel NSCLC, nel melanoma, nel tumore gastroesofageo, nel SCCHN e nel RCC. Infine, non è stata riscontrata alcuna associazione tra un elevato TMB e il miglioramento della OS nei 5371 pazienti con tumori sequenziati con MSK-IMPACT ma non trattati con ICI.
I ricercatori hanno evidenziato che il cutoff del TMB nel CRC (52,2/Mb) era elevato; il Dr. Morris ha aggiunto che questo è coerente con il fatto che i pazienti vengono trattati con gli ICI per un’elevata instabilità del microsatellite (MSI-H). "L’elevato carico mutazionale in questo tipo di neoplasie è condizionato dal MSI," ha detto il Dr. Morris. "Il riscontro di una correlazione significativa con la sopravvivenza globale in una coorte di pazienti così eterogenea sottolinea la robustezza del TMB come biomarker predittivo, ed è probabile che questo sia rilevante anche sul piano clinico," ha scritto il Dr. Samstein sulla pubblicazione.
Il TMB non è ancora pronto per la pratica clinica
Il Dr. Rimm della Yale University, che non era direttamente coinvolto nello studio, non è rimasto sorpreso dai risultati ma ha manifestato dubbi sull’uso del TMB come biomarker nella pratica clinica. Infatti ha affermato: "Dal punto di vista anatomopatologico, se i tumori fossero classificati dal grado 1 al grado 10 (invece che da 1 a 3), i tumori con grado più elevato avrebbero outcome e prognosi peggiori di quelli con basso grado. Pertanto, non sorprende il fatto che un alto TMB è correlato ad una risposta. In qualche modo è simile ad una valutazione quantitativa del grado tumorale ".
Secondo Rimm, le aspettative sul TMB devono ancora essere confermate. "Sarei più fiducioso se i risultati di questo studio fossero stati confermati da molti test concordanti sul TMB" ha affermato il Dr. Rimm, che ha aggiunto “Questa è buona scienza, ma esistono seri dubbi sull’applicazione clinica. Il test MSK-IMPACT potrebbe essere visto come un 'black box' laddove sia difficile stabilire il reale valore di TMB se altri test non danno lo stesso risultato”. Il Dr. Morris si dichiara d’accordo con questa affermazione: "Per quanto riguarda l’uso del TMB nella pratica clinica, questa non è la fine ma l’inizio della storia," aggiungendo che il test non è ancora ancora pronto per essere utilizzato come test diagnostico complementare. Ha inoltre spiegato che “Questi risultati ci permettono di pensare a nuovi studi prospettici, utili per stabilire se il TMB può essere di aiuto per la scelta della terapia e per migliorare l’outcome clinico in diversi tipi di tumore".
Il team sta ora lavorando per sviluppare uno strumento più sofisticato. "Un modello ideale in grado di prevedere se un tumore risponderà o meno agli ICI dovrebbe considerare molte variabili genetiche come il TMB, il genotipo HLA, mutazioni genetiche specifiche, il numero di copie e la valutazione del microambiente immunitario del tumore," ha affermato il Dr. Morris, che ha continuato: "Comunque, questo studio mostra che il TMB sarà importante dal punto di vista dell’orientamento (alto vs basso)". Ha anche sottolineato che il cutoff del TMB (alto vs basso) sarà specifico in base al test: "Dobbiamo produrre i dati necessari a identificare i cutoff ottimali per il TMB elevato nei diversi tipi di tumore, consci del fatto che questi valori sono diversi in base al test utilizzato". Infine, il Dr. Morris ha puntualizzato che "Per ora, dovendo decidere come riportare al meglio il TMB ai medici, è chiaro che noi dovremmo non solo utilizzare il TMB per prendere decisioni terapeutiche, ma in alcuni casi potrebbe essere uno dei molti fattori da considerare, come la colorazione PD-L1".
Nel loro articolo, il Dr. Samstein e colleghi hanno scritto che "L’analisi del solo 3% dell’esoma mediante pannelli mirati come il MSK-IMPACT sembra fornire una stima sufficiente del carico mutazionale globale del tumore, confermando il suo valore predittivo nei pazienti in cui si stia considerando un trattamento con ICI". "Tuttavia, non abbiamo ancora l’evidenza clinica di uno studio prospettico che mostri che i pazienti classificati sulla base del grado di TMB abbiano un vantaggio clinico dall’uso degli ICI," ha affermato il Dr. Morris. Su questo punto è d’accordo anche il Dr. Rimm, che ha aggiunto. "E’ necessario uno studio prospettico o un’analisi retrospettiva multicentrica su pazienti trattati con ICI, confrontandoli con quelli che non hanno utilizzato un test TMB standardizzato che dia gli stessi risultati in ciascun centro. Sarà importante che il valore di TMB venga confermato mediante kit o pannelli multipli. Il TMB, se è un parametro scientificamente valido, dovrebbe essere affidabile per tutti gli utenti, indipendentemente da dove è stato eseguito ".