Pazienti con cancro colorettale metastatico che presentano una specifica mutazione del gene KRAS potrebbero beneficiare del trattamento con l'anticorpo monoclonale inibitore dell' EGFR,  cetuximab. E' il risultato di uno studio osservazionale condotto dai ricercatori dell'Università di Leuven in Belgio e recentemente pubblicato sul Journal of the American Medical Association.

Analisi precedenti avevano indicato che pazienti con questo tipo di tumore e che presentavano mutazioni  in KRAS non rispondevano al trattamento con cetuximab. Per questo motivo L'Fda e L'Ema hanno approvato raccomandato l'uso di questo farmaco per il trattamento di pazienti con gene KRAS non mutato
(wild-type).

Lo studio pubblicato su JAMA ha evidenziato che i pazienti con cancro colorettale metastatico  portatori dell'alterazione p.G13D  nel codone 13 del gene KRAS, in trattamento con cetuximab, presentano una sopravvivenza  media globale pari a 7,6 mesi (IC 95% 5,7-20,5), rispetto ai 5,7 mesi dei soggetti portatori di altre mutazioni in questo gene (IC 95% 1,8-2,8).

La sopravvivenza libera da progressione dei pazienti con la mutazione p.G13S del codone 13 di KRAS è risultata pari a 4 mesi (IC 95% 1,9-6,2), rispetto agli 1,9 mesi dei soggetti che presentano altre mutazioni in questo gene (IC 95% 1,8-2,8).
Ulteriori analisi avevano dimostrato che un sottogruppo di pazienti con mutazioni nei codoni 12 e 13 di KRAS avevano ottenuto una risposta patologica o la stabilizzazione della malattia a seguito del trattamento con l'anticorpo monoclonale e che tale risposta era superiore per i pazienti con mutazioni nel codone 13, rispetto al 12.

In base a questi risultati, i ricercatori dell'Università di Leuven hanno analizzato i dati provenienti da diversi studi riguardanti 579 pazienti con cancro colo rettale metastatico recidivante che avevano ricevuto il trattamento con cetuximab, da solo o in combinazione con la chemioterapia,  in un periodo di tempo compreso tra il 2001 e il 2008. Il 40% di questi pazienti presentava mutazioni del gene KRAS e di questi, il 14,5% presentava la mutazione p.G13D nel codone 13 del gene.
Dalle analisi radiologiche non sono emerse differenze nella risposta tumorale tra i pazienti con la mutazione p.G13D e quelli con altre mutazioni in questo gene.
Complessivamente, il 10,2% dei pazienti che hanno ricevuto cetuximab da solo hanno ottenuto una risposta patologica, rispetto al 22,2% di quelli che hanno ricevuto la combinazione del farmaco e della chemioterapia.

Dopo aggiustamento per diversi fattori in analisi multivariate, l'HR per la sopravvivenza globale in pazienti con  la mutazione p.G13D trattati con cetuzimab è risultato pari a 0,50 (IC 95%, 0,31-0,81, p=0,005), rispetto ai pazienti portatori di altre mutazioni in questo gene. L'HR per la sopravvivenza libera da progressione in pazienti portatori della specifica mutazione è risultato pari a 0,51 (IC 95% 0,32-0,81, p=0,004), rispetto a quelli portatori di altre mutazioni.

I pazienti con la mutazione p.G13D che hanno ricevuto la combinazione di cetuximab e della chemioterapia, hanno presentato out come migliori rispetto a quelli che hanno ricevuto il solo anticorpo monoclonale.In particolare, la sopravvivenza media globale dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione dei due trattamenti è risultata pari a 10,6 mesi (IC 95% 5,7-24,6), rispetto ai 7,4 mesi dei pazienti che hanno ricevuto solo cetuximab (IC 95% 5,5-9); HR 0,46 (IC 95% o,24-0,86; p=0,02).
La sopravvivenza media libera da progressione dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione dei trattamenti è risultata pari a 4,1 mesi (IC 95% 2,8-6,9), rispetto ai 2,8 mesi di quelli che hanno ricevuto solo l'anticorpo monoclonale (IC 95% 2,5-3,7), HR 0,49 (IC 95% 0,28-0,86, p=0,01).
Il tasso di risposta dei pazienti in trattamento con cetuximab e chemioterapia è risultata pari al 9,1% (IC 95% 0-21,1), rispetto all'1% di quelli che hanno ricevuto solo cetuximab (IC 95% 0-3, p=0,08).

I ricercatori hanno inoltre valutato l'interazione tra la mutazione p.G13D rispetto alle altre mutazioni con la sopravvivenza e con la sopravvivenza libera da progressione. Dall'analisi è risultato un HR pari a 0,30 (IC 95% 0,14-0,67, p=0,003) per la sopravvivenza globale e un HR pari a 0,47 (IC 95% 0,22-1, p=0,05) per la sopravvivenza libera da progressione.

Gli esperti hanno inoltre valutato attraverso analisi in vitro l'effetto di cetuximab sulle mutazioni nel codone 12 e 13. Da queste analisi è emerso che solo la mutazione p.G13D ha mostrato una risposta e che questa era simile a quella ottenuta da KRAS wild-type.


Studio pubblicato su JAMA
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