La comparsa di rash cutaneo durante il primo ciclo di terapia può identificare i pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (Nsclc) che hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento con l'inibitore dell'EGFR cetuximab (Erbitux, Merck KGaA). A evidenziarlo è un'analisi condotta su un sottogruppo di pazienti dello studio FLEX, appena pubblicata sul sito di Lancet Oncology.

In particolare, si è visto che i pazienti trattati con cetuximab che hanno sviluppato un rash acneiforme durante i primi 21 giorni di terapia (primo ciclo) hanno avuto una sopravvivenza quasi doppia rispetto a quelli che non hanno manifestato questo evento avverso (15 mesi contro 8,8 mesi; P<0.0001).

La presenza del rash è risultata predittiva anche di un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di una percentuale di risposta più elevata.
Inoltre, l'associazione tra rash durante il primo ciclo di trattamento e sopravvivenza più lunga è risultata presente in tutti i sottotipi istologici.

Sulla base di questi risultati, gli autori concludono che la comparsa del rash durante il primo ciclo potrebbe essere un marker clinico surrogato potenzialmente utilizzabile per personalizzare il trattamento con cetuximab del Nsclc, in modo da riservare il farmaco ai quei pazienti con le maggiori probabilità di trarne un beneficio significativo.

Al momento, lo standard terapeutico di prima linea del Nsclc avanzato resta la chemioterapia a base di platino. Ultimamente, gli sforzi per migliorare l'efficacia dei regimi citotossici si sono concentrati sempre più sulle cosiddette ‘targeted terapies' come cetuximab.

Ne è un esempio lo studio FLEX, un trial multicentrico e internazionale di fase III,  da cui è emerso che l'aggiunta di cetuximab al regime cisplatino più vinorelbina in prima linea migliora in modo significativo la sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con Nsclc che esprime il recettore per l'EGFR.
I risultati di questo studio non hanno però convinto l'Ema, che per ben due volte ha detto no alla richiesta di approvazione del biologico per la terapia del Nsclc EGFR-positivo.

Il rash acneiforme è il principale effetto avverso di cetuximab ed è in realtà un effetto di classe di tutti gli inibitori dell'EGFR. Alcuni studi hanno suggerito che la comparsa del rash potrebbe essere predittiva dell'efficacia dei farmaci anti-EGFR.

Su questa base, gli autori del lavoro appena uscito su Lancet Oncology hanno voluto verificare se vi fosse effettivamente un'associazione tra rash e beneficio clinico del cetuximab nel Nsclc avanzato, analizzando i dati dei 1.125 pazienti arruolati nello studio FLEX.

In questo trial, i partecipanti erano stati randomizzati al trattamento con la chemioterapia a base di cisplatino e vinorelbina da sola o in combinazione con cetuximab. Coloro che non erano andati in progressione erano poi stati sottoposti a una terapia di mantenimento con l'anticorpo monoclonale fino a progressione o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.

Nel braccio trattato con la chemioterapia più l'anti-EGFR, 518 erano ancora in vita dopo il primo ciclo di trattamento e 290 avevano sviluppato un rash. Del braccio trattato con la sola chemioterapia, 540 erano ancora in vita dopo 21 giorni.

Al di là del miglioramento della sopravvivenza globale, la presenza del rash si è associata a una PFS mediana di 5,4 mesi contro i 4, mesi in assenza di rash (P = 0,0031) e a una percentuale di risposta complessiva del 44,8% contro il 32% dei pazienti che non hanno sviluppato il rash (P = 0,0039).

Come spiegare i risultati? Al di là del fatto che il rash cutaneo potrebbe essere predittivo dell'efficacia di cetuximab, tesi sostenuta dagli autori dello studio, c'è anche un'altra possibilità. Lo dice chiaramente l'italiano Francesco Perrone, dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Napoli, nell'editoriale di commento al lavoro; il rash potrebbe essere semplicemente un marker prognostico in grado di identificare il gruppo di pazienti che sopravvivono più a lungo, a prescindere dal trattamento con cetuximab.
"La differenza notevole di sopravvivenza osservata nei due gruppi di pazienti, con o senza rash, farebbe propendere per questa seconda ipotesi" scrive l'editorialista "perché è ampiamente risaputo che l'effetto di un forte fattore prognostico - per esempio lo stato linfonodale nel carcinoma mammario - è molto più potente di quello del trattamento. Se così fosse, il trattamento con cetuximab non cambierebbe la prognosi dell'intera popolazione e non ci sarebbe quindi ragione di usarlo".
Qualunque sia la spiegazione corretta, i dati del lavoro andrebbero comunque validati con uno studio prospettico.

Gatzemeier U, et al. First-cycle rash and survival in patients with advanced non-small cell lung cancer receiving cetuximab in combination with first-line chemotherapy: A subgroup analysis of data from the FLEX phase 3 study. Lancet Oncol 2010; DOI:10.1016/S1470-2045(10)70278-3.
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