In uno studio preliminare di fase I appena pubblicato su Clinical Cancer Research, un trattamento chemiopreventivo per un anno con erlotinib e celecoxib ha fatto regredire in modo significativo le lesioni precancerose da cui prende origine il tumore testa-collo.


Il trattamento con l’inibitore dell’EGFR combinato con l’inibitore della COX-2 ha portato in cinque pazienti su sette a risposte patologiche, tra cui tre risposte patologiche complete, e si è visto che l’attività clinica dei farmaci si è associata a una sottoregolazione di diverse proteine bersaglio di tali farmaci. L’attività clinica e gli effetti a valle nelle vie di trasduzione del segnale a cui partecipano queste proteine era stato previsto in  base a studi preclinici su linee cellulari tumorali e modelli di xenotrapianto.


"Come previsto, i cambiamenti in alcuni marker proteici sono risultati significativamente correlati con l'outcome clinico dei pazienti in questo studio di chemioprevenzione di fase I, anche se la dimensione del campione è di piccole dimensioni" scrivono gli autori, guidati da Zhuo Georgia Chen, della Emory University di Atlanta.


"I nostri studi preclinici non solo confermano i risultati clinici, ma forniscono anche informazioni sui meccanismi di azione del trattamento combinato con erlotinib e celecoxib nella prevenzione del cancro testa-collo" si legge nel lavoro. "La nostra ricerca, che ha combinato sia test preclinici sia uno studio clinico di fase I indirizzato dai biomarker, serve come prova di principio per giustificare ulteriori trial di chemioprevenzione che coinvolgano diverse vie di trasduzione del segnale implicate nella carcinogenesi della testa e del collo".


Diversi tipi di cancro mostrano una sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e della cicloossigenasi-2 (COX-2); tra questi, anche il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo. Per questo, diversi gruppi di ricerca hanno proposto di bloccare l’interazione tra i pathway di segnalazione dell’EGFR e della COX-2 come strategia per la chemioprevenzione del cancro testa-collo.


Chen e il suo gruppo hanno ipotizzato che un inibitore dell’EGFR (come erlotinib) e un inibitore della COX-2 (come celecoxib) combinati possano agire in modo sinergico per inibire la tumorigenesi nelle lesioni che precedono il tumore testa-collo.


Per testare la loro ipotesi, i ricercatori hanno innanzitutto determinato le concentrazioni ottimali dei due farmaci (1 mmol/l per erlotinib e 10 mmol/l per celecoxib) e poi li hanno aggiunti a due tipi di linee cellulari di tumore testa-collo.


La combinazione dei due farmaci ha portato a un arresto significativo del ciclo cellulare, superiore agli effetti dei singoli trattamenti. Studi successivi hanno dimostrato un grado di apoptosi compreso tra il 25% e il 30% con il solo erlotinib e con la combinazione dei due farmaci, mentre celecoxib da solo ,in questo studio, non ha indotto apoptosi.


Lo studio degli effetti a valle dei due farmaci sulle linee cellulari ha mostrato che erlotinib ha inibito la fosforilazione di EGFR, AKT, ERK e S6 appena 24 ore dopo il trattamento, mentre celecoxib non ha avuto effetti sul segnale a valle e la combinazione dei due farmaci ha avuto un effetto comparabile con quello del solo erlotinib.


In altri esperimenti, i ricercatori hanno visto che la combinazione, ma nessuno dei due farmaci da solo, ha inibito le attività associate all’angiogenesi tumorale.


Gli autori hanno quindi valutato gli effetti dei farmaci in un modello murino di xenotrapianto di tumore testa-collo. Gli animali hanno ricevuto i farmaci una settimana prima dell'inoculo con cellule tumorali. Sia erlotinib e celecoxib da soli sia la combinazione dei due agenti hanno inibito la crescita tumorale, ma la combinazione è quella che ha comportato l’inibizione maggiore (P < 0,0001 vs controllo). I ricercatori hanno documentato anche un’espressione ridotta della proteina pS6, nonché una riduzione della densità dei microvasi e della proliferazione cellulare.


Il team è quindi passato alla sperimentazione preliminare sull’uomo, coinvolgendo 11 pazienti con lesioni precancerose della testa e del collo (iperplasia, displasia e carcinoma in situ). I partecipanti sono stati trattati con erlotinib e celecoxib per un massimo di 12 mesi e, degli 11 arruolati, sette avevano campioni bioptici disponibili per l'analisi al basale e durante il follow-up.


Nel complesso, cinque dei sette pazienti valutabili hanno mostrato risposte oggettive. Tre pazienti hanno avuto una risposta patologica completa, definita come la scomparsa della displasia, e gli altri due hanno mostrato risposte parziali, definite come almeno due gradi di miglioramento in displasia (per esempio, da grave a lieve). Le risposte sono durate in media 20 mesi (range da 6 a 36 mesi).


La sperimentazione sull’uomo è ancora in corso e vicina alla conclusione, fanno sapere gli autori. Una volta finito lo studio, che è finanziato dai National Institutes of Health e dall’American Cancer Society, i risultati saranno pubblicati.


D.M. Shin, et al. Chemoprevention of head and neck cancer by simultaneous blocking of epidermal growth factor receptor and cyclooxygenase-2 signaling pathways: Preclinical and clinical studies. Clin Cancer Res 2013; Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3149.
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