Oncologia-Ematologia

Chemioterapia a base di platino non superiore alla standard nel carcinoma mammario HER2-

Nonostante i risultati degli studi precedenti avessero dimostrato la superioritą della chemioterapia a base di platino rispetto a quella standard a base di doxorubicina pił ciclofosfamide nelle pazienti con cancro al seno, lo studio INFORM pubblicato sul Journal of Clinical Oncology dimostra che i regimi a base di platino non migliorano il tasso di risposta patologica completa (pCR) nelle pazienti carcinoma mammario HER2 negativo.

Nonostante i risultati degli studi precedenti avessero dimostrato la superiorità della chemioterapia a base di platino rispetto a quella standard a base di doxorubicina più ciclofosfamide nelle pazienti con cancro al seno, lo studio INFORM pubblicato sul Journal of Clinical Oncology dimostra che i regimi a base di platino non migliorano il tasso di risposta patologica completa (pCR) nelle pazienti carcinoma mammario HER2 negativo.

"Vista la mole di dati relativi alla superiorità del platino nel tumore al seno associato a BRCA rispetto alla chemioterapia standard, questi risultati sono stati sorprendenti", ha spiegato Nadine Tung, del Beth Israel Deaconess Medical Center e autore dello studio INFORM. "Il trial sottolinea l'importanza di confermare i risultati degli studi a braccio singolo con quelli degli studi randomizzati".

I risultati di efficacia
Il trial INFORM ha arruolato 118 pazienti con un'età media pari a 42 anni (range, 24-73), la maggior parte delle quali presentava una mutazione di BRCA (69%) e un tumore di stadio T2 o T3 (75%). Il coinvolgimento linfonodale è stato riscontrato in quasi la metà delle pazienti al basale e l'81% aveva una malattia di stadio clinico II o III. Dal 30% al 36% delle pazienti avevano un tumore HER2 negativo. Il 92% dei tumori era di tipo duttale invasivo e il 77% era di alto grado. Le caratteristiche delle partecipanti erano simili nel braccio di chemioterapia a base di platino e nel braccio chemioterapico standard.

Un totale di 117 pazienti era valutabile per la risposta e la tossicità, e di queste, 60 hanno ricevuto una chemioterapia a base di cisplatino e 57 hanno ricevuto una combinazione standard di chemioterapia a base di doxorubicina più ciclofosfamide. Il tasso di pCR osservato nel gruppo trattato con il platino era del 18% rispetto al 26% del gruppo standard (rapporto di rischio [RR] 0,70; 90% CI, 0,39-1,2). Un cutoff del 10% è stato utilizzato per determinare il tasso di pCR tra le pazienti con tumore al seno triplo negativo. In questi soggetti, l’RR osservato per il gruppo trattato con il platino rispetto al gruppo standard è stato (0,30; 90% di IC, 0,05-1,7).

Gli sperimentatori hanno anche valutato la pCR tra le pazienti che avevano un coinvolgimento linfonodale al momento della biopsia del linfonodo sentinella (SLNB). Una paziente aveva un linfonodo preoperatorio positivo alla biopsia e aveva un significativo residuo di malattia a livello della mammella dopo la chemioterapia al momento dell'intervento definitivo.

In termini di RCB (residual cancer burden scores), le pazienti trattate con platino avevano un RCB 0/1 del 33% rispetto al 46% delle pazienti sottoposte a chemioterapia standard. Le pazienti con TNBC che avevano ricevuto platino presentavano un RCB 0/1 del 36% e il gruppo standard aveva un RCB 0/1 del 47%. Nelle pazienti con tumore al seno ER-positivo, HER2-negativo, il tasso di RCB 0/1 era del 25% nel gruppo assegnato al platino e del 42% nel gruppo assegnato alla chemioterapia standard. Per 11 pazienti non è stato possibile assegnare il punteggio RCB perché avevano ricevuto meno di 4 cicli di chemioterapia come richiesto dal protocollo di studio, tuttavia, queste pazienti sono state valutate come aventi RCB > 1.

La presenza di una mutazione ha influito sulla risposta. Le pazienti trattate con la chemioterapia a base di platino avevano un tasso di pCR inferiore rispetto a quelle trattate con la chemioterapia standard. Inoltre, le partecipanti che erano portatrici di mutazioni in BRCA, diagnosticate prima dei 40 anni e quelle con tumori di grandi dimensioni, coinvolgimento linfonodale, espressione del recettore ER o del progesterone, grado istologico più basso o minore infiltrazione linfocitaria, hanno avuto una risposta patologica inferiore alla chemioterapia neoadiuvante.

In termini di somministrazione del trattamento, almeno una riduzione della dose si è verificata nel 5% delle pazienti nel braccio assegnato al platino e nel 2% di quelle nel braccio assegnato alla standard. Nel braccio della chemioterapia a base di platino e nel braccio standard, rispettivamente, si è verificato almeno un ritardo di somministrazione della dose nel 10% e nel 9% delle pazienti. Nel gruppo standard, l'89% delle pazienti è stato trattato con un programma di 2 settimane. Tra i bracci, il 93% delle pazienti che avevano ricevuto platino e il 35% delle pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia standard ha ricevuto il un fattore di crescita.

Cinque pazienti hanno ricevuto meno di 4 cicli di chemioterapia a causa di tossicità o per una risposta insufficiente al trattamento, e 7 pazienti hanno ricevuto un'ulteriore dose di chemioterapia prima dell'intervento chirurgico. Un'ulteriore dose di chemioterapia pre-operatoria è stata somministrata a 1 delle 5 pazienti che avevano ricevuto meno di 4 cicli di chemioterapia. Il tumore residuo è stato osservato in 4 pazienti su 7. Le 11 pazienti che non avevano ricevuto il numero di cicli richiesto dal protocollo sono state valutate come non in possesso di una pCR o RBC 1.

I risultati di sicurezza
Il profilo di tossicità ha mostrato che in entrambi i bracci si sono verificati pochi eventi avversi di grado 3 o superiori (AA). Delle 60 pazienti che avevano ricevuto una chemioterapia a base di platino, 11 hanno presentato un evento ematologico di grado ≥ 3 AA, tra cui nausea/vomito (n = 3), aumento della creatinina (n = 2), evento tromboembolico (n = 2), affaticamento (n = 1) tinnito (n = 1), ipertensione polmonare (n = 1) e iperglicemia (n = 1). Delle 57 pazienti che avevano ricevuto una chemioterapia standard, 4 hanno presentato un evento non ematologico di grado ≥ 3 EA, che comprendeva affaticamento (n = 1), nausea (n = 1), diarrea (n = 1) e mal di testa (n = 1).

Le pazienti sia nel braccio assegnato al platino che nel braccio assegnato alla chemioterapia standard hanno presentato neutropenia di grado 3/4 (7% e 5%), e il 3% di quelli nel braccio assegnato al platino e il 10% di quelle del braccio standard hanno avuto almeno un episodio di neutropenia febbrile. L'alopecia di grado 1 è stata osservata nel 7% delle pazienti del gruppo platino, ma non ha potuto essere valutata tra le pazienti del gruppo standard a causa della prevista perdita di capelli dovuta alla chemioterapia. Nausea e vomito si sono verificati più frequentemente nelle pazienti trattate con chemioterapia a base di platino e la mielosoppressione era più comune tra quelle trattate con la chemioterapia standard.

Il disegno dello studio
Le pazienti dello studio INFORM sono state randomizzate 1:1 per ricevere o cisplatino 75 mg/m2 per via endovenosa (IV) per 4 cicli o doxorubicina-ciclofosfamide (AC) 60 mg/m2 IV e ciclofosfamide 600 mg/m2 IV per 4 cicli ogni 2 (dose-denso [dd]) o 3 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di ER e al sito di trattamento. I pazienti con TNBC hanno seguito uno schema dd obbligatorio e la somministrazione del fattore di crescita era obbligatoria per le pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia standard dd, ma era facoltativa per le altre pazienti. Prima di iniziare la chemioterapia, tutte le pazienti sono state sottoposte a biopsie tumorali.
Dopo 4 cicli di chemioterapia come indicato nel protocollo, le pazienti sono state sottoposte a un intervento chirurgico definitivo al seno.

Tung conclude: "Abbiamo dimostrato che entrambi i regimi possono essere efficaci e che la scelta del trattamento deve tener conto dello stato di salute della paziente e degli effetti collaterali previsti per ogni regime".

Silver DP, Richardson AL, Eklund AC, et al Efficacy of neoadjuvant cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.2009.22.4725.
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