Le evidenze attuali suggeriscono che solo quattro varianti dei geni della diidropirimidina deidrogenasi (DPYD) e della timidilato sintetasi (TYMS) dovrebbero costituire il gruppo dei biomarker genetici da inserire nei test di tossicità della capecitabina in monoterapia. A suggerirlo sono i risultati di uno studio pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Includendo nel gruppo gli alleli rari 2846TA e *2A del gene DPYD e i polimorfismi comuni del gene TYMS 5'VNTR2R/3R e 3'UTR 6BP ins-del, il test, secondo gli autori, avrebbe una sensibilità del 26%, una specificità dell’86% e un valore predittivo positivo del 49%, valori migliori di quelli della maggior parte dei kit commerciali disponibili, ma ancora subottimali per l’utilizzo clinico, concludono gli autori dello studio QUASAR2, guidati da Dan Rosmarin, dell’Università di Oxford.

QUASAR2 è uno studio randomizzato di fase III su pazienti con un cancro del colon-retto in stadio II/III trattati con capecitabina più bevacizumab o la sola capecitabina dopo la resezione del tumore. Nell’analisi appena pubblicata, i ricercatori hanno identificato i polimorfismi potenzialmente coinvolti nella tossicità attraverso una revisione sistematica della letteratura e ne hanno testato l’associazione con la tossicità di capecitabina in 927 pazienti arruolati dello studio.

Dei pazienti dello studio QUASAR2, 301 hanno sviluppato una tossicità complessiva di grado 3 o superiore e in questo gruppo si sono trovati tre polimorfismi associati in modo significativo a tale tossicità: TYMS 5'VNTR2R (OR 1,49), TYMS 3'UTR6bp ins (OR 1,36 ) e DPYD 2849A (OR 9,35).

Gli autori hanno poi preso i dati ricavati dall’analisi del loro studio e li hanno combinati con quelli di altri 16 studi pubblicati (per un totale di 4855 pazienti) eseguendo una metanalisi.
I risultati della metanalisi hanno convalidato le conclusioni tratte dall’analisi dello studio QUASAR2, ma non hanno trovato evidenze di associazione con altri polimorfismi di fuori di quelli dei geni TYMS e DPYD2A identificati in tale studio.

"La tossicità complessiva di capecitabina … è risultata associata agli alleli funzionali rari di DPYD 2846TA e *2A (OR combinato 5.51; P = 0,0013) e ai polimorfismi comuni di TYMS 5'VNTR2R/3R e 3'UTR 6BP ins-del (OR combinato 1,31; P = 9,4 x 10-6)" scrivono i ricercatori.
Nessuno dei polimorfismi testati è risultato collegato a tossicità nei regimi combinati e non sono trovate evidenze più deboli del fatto che questi biomarcatori fossero predittivi della tossicità del trattamento con fluorouracile per via infusionale o come bolo.

Nell’editoriale di commento, Adam M. Lee e Robert B. Diasio, della Mayo Clinic di Rochester, sottolineano che il ricorso a una metanalisi in questa situazione presentava dei limiti a causa delle differenze tra i singoli studi di associazione. In particolare, fanno notare i due esperti, 16 dei 21 potenziali biomarcatori non sono stati valutati da questa metanalisi, tra cui "le note varianti deleterie del gene DPYD DPYD *2A e DPYDc.2846TA".

"Per fare passi avanti significativi nell’uso di possibili biomarcatori genetici per prevedere la tossicità della fluoropirimidina, dobbiamo concentrare le nostre indagini sulle varianti genetiche che hanno dimostrato di avere conseguenze funzionali su popolazioni di pazienti di dimensioni adeguate trattati con regimi di trattamento comparabili e con dati clinici raccolti in modo uniforme" scrivono Lee e Diasio.
"A parte lo screening per le varianti deleterie accettate di DPYD, i kit genotipici attualmente in commercio hanno un valore predittivo limitato o discutibile, indice del fatto che anche se i biomarcatori di farmacogenomica si sono dimostrati promettenti, c’è ancora molta strada da fare prima che possano essere di utilità clinica" concludono i due editorialisti.

D. Rosmarin, et al. Genetic Markers of Toxicity From Capecitabine and Other Fluorouracil-Based Regimens: Investigation in the QUASAR2 Study, Systematic Review, and Meta-Analysis. J Clin Oncol 2014; doi: 10.1200/JCO.2013.51.1857.
leggi